王晓忠魏来中国慢性丙型肝炎基因3型患者

来源：中华肝脏病杂志

摘要

慢性丙型肝炎是全球慢性肝病的重要病因之一，其中基因3型的慢性丙型肝炎与肝脏疾病的进展关系密切，其治疗仍然具有挑战性。随着时间推移，我国的慢性丙型肝炎基因3型患者比例已呈上升趋势，加大了治疗难度。为此，需要结合国内外研究，探索出更适合我国慢性丙型肝炎基因3型患者的治疗方案。

丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染是一个全球性的健康问题，不同性别、年龄、种族的人群均对HCV易感，呈全球性流行，年全世界有万人存在慢性HCV感染,并且有39.9万人死于因HCV感染导致的肝硬化或肝细胞癌，据世界卫生组织统计，每年仍约有万人新感染HCV[1-2]。迄今为止,我国已开展了4次全国范围的病毒性肝炎血清流行病学调查，年的调查中推算出我国HCV感染者约有万[3-4]；感染者数量虽较之前已明显减少，但基数仍然庞大。

一、慢性丙型肝炎基因3型患者现状

在急性HCV感染者中约有55%～85%可转化为慢性感染成为慢性丙型肝炎（chronichepatitisC，CHC），相较于其他嗜肝病毒感染，HCV感染慢性化的风险是最高的。我国HCV基因型以1b型为主，约占56.8%；其次为2型和3型[4]。

我国目前西南地区的CHC基因3型患者较其他地区水平较高，其比例超过5%[4]，一项分析我国CHC基因3型患者分布特点的研究发现，自我国西南到东北，HCV基因3型的分布呈逐渐下降趋势[5]。在HCV基因3型亚型中，3b型在中国东北、西南、东部略高于3a型，而在西北，3a型比3b型更普遍；南方3a型和3b型的患者基本一致。而西方国家基因3型患者中99%都为3a亚型。

基因3型HCV对肝细胞脂质代谢的影响尤为明显[6]，并且其与肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌的风险增加有关。一项回顾性研究表明CHC基因3型人群5年后HCC发生率为34%[7]，而CHC非基因3型患者5年后的肝癌发生率为17%。基因3型现在可能是目前较难治疗的基因型[8]，对于基因3型患者需要及早发现、及早治疗，以期减缓、阻止甚至逆转肝脏相关疾病进展。

二、慢性丙型肝炎基因3型的治疗

美国肝病研究协会(AASLD)联合美国传染病学会(IDSA)发布的年丙型肝炎防治指南[10]中推荐所有急性或慢性HCV感染的成年人均应进行抗病毒治疗，根除HCV感染会带来许多好处，包括减少发生肝硬化、肝硬化失代偿和原发性肝癌的风险，降低病死率等。而对于CHC的治疗从普通干扰素（IFN）、利巴韦林（RBV）到聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN）联合RBV的P/R方案，进入了具有里程碑意义的直接抗病毒药物（direct-actingantiviralagents，DAAs）时代。

中华医学会肝病学分会自年发布我国第一部丙型肝炎防治指南以来，依据国内外最新研究进展不断进行更新、补充。年更新的丙型肝炎防治指南中提出抗病毒治疗的目标是清除HCV获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、肝衰竭或HCC，改善患者的长期生存率、提高生活质量[4]。治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周，采用敏感检测方法（检测下限≤15IU/ml）检测血清或血浆HCVRNA显示阴性。

三、泛基因型方案

1.索磷布韦/维帕他韦（sofosbuvir，SOF/velpatasvir，VEL）：

国内外指南一致推荐SOF/VEL用于基因3型患者的治疗[4，9]。选择SOF/VEL方案治疗基因3型代偿性肝硬化或者3b型患者可考虑加用RBV，失代偿性肝硬化患者需联合RBV治疗12周。国外一项Meta分析[10]包括了27项研究，其中在没有肝硬化的CHC基因3型患者中，选用SOF/VEL12周方案的患者治疗结束12周后持续病毒学应答率(sustainedvirologicalresponse，SVR)为97%，SOF/VEL+RBV方案的SVR12为99%。

Wei等[11]在我国的一项SOF/VELIII期临床试验，纳入的所有患者无肝硬化或有代偿性肝硬化，其中基因3型患者的SVR12为83%，低于基因1、2、6型患者的%。对基因3型（3a，3b）SVR12的进一步分析发现，3a型患者的SVR12为91%，3b型患者的SVR12为78%；基因3a型无肝硬化患者SVR12为89%、伴有肝硬化者可达%，基因3b型无肝硬化患者SVR12为96%、伴有肝硬化者仅50%。

2.格卡瑞韦/哌仑他韦（glecaprevir，GLE/pibrentasvir，PIB)：

根据我国最新丙肝指南[4]推荐，GLE/PIB方案对初治非肝硬化患者CHC基因3型疗程为8周，若有代偿性肝硬化的患者疗程延长至12周。若是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林或联合索磷布韦（pegylatedIFN-α，ribavirinandsofosbuvir，PRS）的经治CHC基因3型患者，疗程为16周。Wei等[12]进行了两项GLE/PIB的III期临床试验，共纳入基因3型患者40例，其中3a型20例，3b型20例，据是否伴有肝硬化分别给予GLE/PIB8周或12周治疗方案，如既往有PRS经治史则统一给予GLE/PIB16周治疗方案；治疗后基因3型总的SVR12为76.9%。其中基因3b型非肝硬化患者SVR12为58.3%，肝硬化患者SVR12为87.5%。国外研究结果显示基因3型的经治无肝硬化患者使用GLE/PIB治疗的SVR12仅90%左右，复发率达到8.3%[13]。

3.索磷布韦联合达拉他韦[SOF+daclatasvir（DCV）]：

Tao等[14]对我国例基因3型HCV慢性感染者进行研究，其中57例患者接受SOF+DCV12周治疗，24例接受SOF+DCV+RBV12周治疗，SVR24分别为85.96%和91.76%，两者差异无统计学意义（P=0.）。法国的一项研究[15]共纳入例患者，接受SOF+DCV24周治疗后，无肝硬化者SVR12为98%，肝硬化者SVR12为86%，而额外接受RBV治疗的患者SVR12却没有增加（SVR%）。目前我们已知SOF+DCV在基因3型合并肝硬化人群中的疗效欠佳，故对于本方案加用RBV的适宜时机目前还不能十分明确，仍需进一步研究。

4.索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦[SOF/VEL/（voxilaprevir,VOX）]：

该方案被中国指南推荐用于基因３型初治或PRS经治肝硬化患者以及既往有DAAs治疗失败者，疗程为12周。SOF/VEL/VOX已进行了四项POLARIS全球III期临床试验以评估其疗效及安全性，其中POLARIS-3试验[16]纳入了初治基因3型伴有代偿性肝硬化的患者共例，治疗后总的SVR12为96%。Belperio等[17]研究纳入的患者均有DAAs药物治疗失败史、伴或不伴有肝硬化，经治疗后基因3型总的SVR12为93.3%，基因3型伴有肝硬化的人群SVR12为91.3%。

四、基因3型特异性方案

我国指南[4]推荐以SOF+RBV治疗基因3型CHC，疗程24周，Huang等[18]对例基因3a和3b型患者进行研究，经治和肝硬化患者中3b型患者占比较高，基因3a型SVR12为%，基因3b型SVR12为91%；在经治基因3b型患者中，无肝硬化患者的SVR12为88%，肝硬化患者的为73%。Wei等[19]的研究结果显示，在所有基因3型患者中，基因3b型患者占54%，在SOF+RBV治疗24周后，基因3型患者SVR12为95%。就目前研究来说，对于基因3b型经治患者，尤其是肝硬化的患者，本方案治疗的SVR12仍十分不理想。

中国的基因3b型患病率（54%）明显高于北美及欧洲地区国家（1%）；且有96%～99%的基因3b型患者存在NS5A的A30K和L31M位点出现耐药相关替代突变，这大概是对NS5A抑制剂高水平耐药的因素[20]。此外，对于经治的基因3b型合并有肝硬化人群的治疗方案，仍值得进一步探究。

近年来的研究结果显示[21]，我国总的HCV感染率有所下降，但部分地区的基因3型患者却呈上升趋势，其平均年龄水平较其他基因型低，且疾病的进展速度更快，特别是基因3b型，与肝脏疾病的快速进展关系更为密切。所以在基因3型高流行地区，应进一步分析以比较HCV亚型3a和3b，以更精准、有针对性地进行治疗。此外，吸毒是潜在的一个风险因素，目前已有研究结果证实了我国的基因3b型HCV的传播与吸毒有关，故对此类高危人群，应加强管理，做到早发现、早治疗。

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