一张乙肝报告单背后的故事解读隐匿性乙型肝

近期一位友人咨询说，自己肝区不适，去医院进行乙肝检测，乙肝表面抗原是阴性，做HBVDNA定量检查病毒是10的三次方，问我这是怎么一回事。其实，他正处于隐匿性乙型肝炎时期（occulthepatitisBvirusinfection，OBI）[1]。

隐匿性乙型肝炎是慢性乙肝病毒性肝炎的一个分期。而慢性乙型病毒性肝炎共分为五个时期：

1、慢性乙肝病毒携带

2、表面抗原无活动携带

3、慢性乙型肝炎活动期

4、肝炎后肝硬化：多因慢性乙型肝炎治疗不及时所致，未进行抗病毒治疗，很快会进展到肝硬化失代偿期。

5、隐匿性慢性乙肝

如上图所示，隐匿性慢性乙肝常表现为乙肝表面抗原阴性，伴有乙肝病毒的三种抗体阳性，血中却存在病毒复制，HBVDNA是阳性。目前认为这类乙肝病毒感染者是S区或前S区变异造成的。由于感染者血清表面抗原为阴性，常常被漏诊，因此被称为隐匿性慢性乙肝。

隐匿性乙肝感染的发生机制很多，目前已知机制主要有以下几种：

1.HBV低复制水平

由于部分HBsAg初筛检测试剂灵敏度问题，在急性感染早期或治疗用药过程中，外周血中的HBsAg量值低于检测试剂的临界值，而灵敏度较高的HBV-DNA可以检出。随着化学发光方法逐渐普及，HBsAg定量检测灵敏度明显提高，临界值可以低至0.04~0.05IU/ml，在HBV低水平复制时，HBsAg结果低于0.04IU/ml的情况下，HBV-DNA结果基本上也低于线性下限。

2、HBV基因突变

HBVDNA序列的变异，尤其是PreS/S区域的突变，会影响HBV蛋白的表达，引起抗原表位构相变化，改变HBsAg的抗原性。一般认为d决定簇的位氨基酸突变率发生最高，其次、、位或位也常发生突变[3]。若HBsAg检测试剂包被的HBsAb片段与变异的HBsAg无法进行特异性反应，则会出现初筛HBsAg阴性，而HBV-DNA阳性的情况。

3、HBV整合到宿主染色体中

HBV在宿主肝细胞内复制时有一个逆转录过程，因此HBV-DNA复制时可以与宿主细胞染色体发生整合。研究发现，部分HBV隐匿性感染病例，虽血清中HBsAg为阴性，肝组织中HBsAg、HBcAg也呈阴性，但有时在肝实质细胞中可查见完整的病毒序列，提示HBV整合到宿主染色体中，HBV-DNA的整合可导致DNA序列重排，进而影响HBsAg的表达，而当机体的免疫系统被抑制时，HBsAg等免疫学标志物可能再次出现。HBVDNA的高整合率与HBV感染和肝硬化（hepatocirrhosis，LC）的发生密切相关[4]。

4.HBV的表达和分泌障碍

HBV复制及基因表达会因肝细胞受到其他病原体重叠感染而受到抑制。丙型肝炎病毒的重叠感染能抑制HBV复制，并已得到体外试验的证实。丁型肝炎病毒以及血吸虫感染同样能抑制肝实质HBV的活性[5]。

Acharya曾对3名血清HBsAg阴性，HBV-DNA阳性的患者活检，证明肝细胞中有大量的HBsAg，提示从内质网分泌HBsAg存在缺陷，其机制尚不清楚，可能存在影响分泌功能的不同突变。S基因编码小分子蛋白的核苷酸位于～nt，当出现碱基缺失时会影响S蛋白的装配和分泌[6]。

5、外周血单核细胞HBV感染

在急性和慢性HBV感染者外周血单核细胞中出现HBV-DNA的频率很高，包括T细胞和B细胞等单核细胞，HBsAg阴性患者的外周血单核细胞HBV感染的确立支持外周血单核细胞可能是HBV持续存在的病毒库假说。使用原位杂交和HBV-PCR方法,发现在某些患者自发或药物清除HBsAg后,单核细胞中HBVDNA在4年内仍可检出[7]。

隐匿性乙肝危害比普通乙肝更大

隐匿性乙肝是原因不明肝炎、肝硬化的重要原因；是原发性肝癌的重要原因，隐匿性乙肝患者发生肝癌的危险性比无隐匿性感染的患者高；隐匿性乙肝患者发生血液系统恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染、骨髓移植、肝移植、肾移植等情况时，使用免疫制剂和化疗药物后，可导致乙肝病毒复制，引起肝功能异常，甚至发生肝衰竭；单项抗HBc阳性的患者，如果存在隐匿性乙肝病毒感染，可能是接种乙肝疫苗无应答的原因之一。

讨论

隐匿性乙肝未被发现会造成母婴垂直传播、输血后HBV感染、器官移植失败等后果。针对于前两种导致隐匿性乙肝发生的原因，初筛时选择高灵敏度、包被较多突变位点的HBsAg检测试剂，可以有效避免一部分隐匿性肝炎的情况。部分ELISA试剂检测灵敏度较低，缺乏常见突变株的识别能力，使用化学发光方法定量检测HBsAg，灵敏度明显高于ELISA，且包被常见突变位点，可以合理避免一部分HBsAg的漏检。

Caris全自动化学发光免疫分析仪由世界顶级的仪器制造商日本大冢和国内优秀的试剂厂商北京万泰强强联合研发，采用自主研发的吖啶酯直接化学发光技术。HBsAg采用先进的双抗体夹心法，可报告范围为0.04-IU/ml，在部分HBV低复制水平的情况下仍可以检出HBsAg。试剂包被有多种突变位点，可以有效辨识常见突变株，在初筛过程中很大程度上避免了隐匿性乙肝的漏检。此外，Caris拥有的特色项目HBsAg中高值定量，是国际上第一个不稀释定量范围可达20~IU/mL的检测试剂，可一次性检测出临床92%以上的标本，可避免因超限而稀释重检，在减少了系统误差的同时降低了耗材成本，大大提高了检测效率。

[1]MarreroJA,LokAS.OcculthepatitisBvirusinfectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma:innocentbystander,cofactor,Gastroenterology,4,:-50.

[2]MinukGY,SunDF,Uhanova,eta1.OcculthepatitisBvirusinfectioninaNorthAmerican

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