编者按
自世界卫生组织（WHO）于年提出年消除病毒性肝炎作为公共威胁的全球战略目标以来，可实现治愈的丙型肝炎成为消除病毒性肝炎的首要任务。虽然各国的实施情况不尽相同，但就治疗而言，我们是否可以有更好的策略？使更多患者获益？近日，国内首个8周疗程治疗初治、无肝硬化慢性丙型肝炎患者的泛基因型DAA方案——艾诺全?（格卡瑞韦哌仑他韦片）已在华获批，开启了国内8周短疗程泛基因型治愈慢性丙型肝炎的新时代。在此，我们邀请到了上海交通大医院谢青教授就相关问题进行专访，内容如下。
一、何种方案更有助于达成WHO消除丙型肝炎目标？
1、高治愈率、短疗程、覆盖更多人群的泛基因型DAA方案势在必行
谢青教授：为实现WHO提出的病毒性肝炎目标，我国制定了相应的病毒性肝炎防治规划。目前全球，包括我国在内，已经进入到治愈丙型肝炎（丙肝）的泛基因型直接抗病毒药物（DAA）时代。但为实现WHO目标，我们还需要更高的治疗要求：第一疗效好，第二安全性好，第三疗程更短，第四可覆盖到我国的全部基因型。
8周短疗程的泛基因型方案艾诺全?（格卡瑞韦哌仑他韦片）的上市给我国医生和患者带来了更好的治疗选择，同时也预示着我国的DAA治疗与全球完全同步，而且8周治疗可达99%以上（mITT）的高治愈率将给我国患者带来前所未有的信心[1]。另外有艾诺全?作强力支持，“我国在年消除丙型病毒性肝炎对健康的危害是很有希望的，这是一个非常有前景的治疗策略”。
格卡瑞韦/哌仑他韦治疗方案可以8周更短疗程达到高的疗效[SVR12率99%以上（mITT）][1]，其益处显而易见：第一可减少疾病负担；第二使患者具有更好的依从性；第三可减少随访和减少患者随访的经济负担；第四使药物相互作用（DDI）易于管理。
2、8周短疗程99%治愈泛基因型方案——格卡瑞韦/哌仑他韦更为先进
谢青教授：格卡瑞韦/哌仑他韦方案是截至目前最新泛基因型、8周方案，被EASL丙肝指南明确推荐[2]，是目前整个DAA治疗药物中更为先进的丙肝治愈方案。
欧洲指南推荐格卡瑞韦/哌仑他韦，尤其是8周方案，是基于大量的循证医学证据。从全球多个Ⅲ期注册临床试验看，格卡瑞韦/哌仑他韦8周治疗HCVGT1-6型初治、无肝硬化患者，总体SVR12率达99%以上(mITT),与12周SVR12率相当[1]（图1）。
图1不同HCV基因型患者治疗后的SVR12率
临床实践中的患者情况通常更为复杂，所以真实世界的数据能够更好地反映药物疗效的确定性。欧洲在格卡瑞韦/哌仑他韦上市后率先开展了大规模的真实世界研究，目前全球已有超过例的真实世界数据。在真实世界研究中，初治、无肝硬化的GT1-6型的慢丙肝患者在采用8周方案后，总体SVR12率达98%（mITT）[3]。
因此，格卡瑞韦/哌仑他韦方案无论是在Ⅲ期注册临床试验，还是在真实世界中，它的8周短疗程的高治愈率是确切的，所以“临床用起来可以更放心，因为它有大量的数据可以支持我们的临床应用”。
安全性方面，从临床试验和真实世界数据均可看到，格卡瑞韦/哌仑他韦无论是对年轻患者还是老年患者，对单一HCV感染者还是合并基础疾病的患者，其安全性和耐受性都非常好[1,3]。“而且基于一个良好的安全性，患者的治疗依从性会更好，临床医生对这一方案的使用也会更放心。”
此外，大家对DAA治疗前是否需要检测基线RAS有不同的观点。我认为这取决于所采用的方案，例如格卡瑞韦/哌仑他韦方案治疗前不需要检测RAS。因为从大量的临床数据看，即使基线存在NS5ARAS，其疗效也不受影响[1]。临床使用更简便，而且可避免实验室检查增加患者负担，避免因某些地区不能做RAS检测而使患者治疗受限。
“所以我想格卡瑞韦/哌仑他韦治疗方案确实是非常优秀，我觉得得到全球的认可其实是非常不容易的。”
二、为何是格卡瑞韦/哌仑他韦开启“8”时代？
3、独特化合物赋予艾诺全?泛基因型、较强抗病毒活性和高耐药屏障的先天优势
谢青教授：艾诺全?由格卡瑞韦（NS3/4A蛋白酶抑制剂）和哌仑他韦（NS5A抑制剂）组成，这两个药物都是抗病毒活性强、耐药屏障高的新一代DAA，强强联合以后的治疗方案形成了三大特点：第一，泛基因型；第二，高抗病毒活性，即近%SVR12率（mITT）；第三，高耐药屏障，即疗效不受基线RAS影响。
可能很多临床医生会问，为什么格卡瑞韦/哌仑他韦疗效这么好，而且可以用8周短疗程即达到很高的SVR12率？这是基于这两个药物的特点：
第一，体外抗病毒活性均高于同类DAA。体外药效实验显示，格卡瑞韦和哌仑他韦对GT1-6型复制子的整体抑制活性优于其他NS3/4A和NS5A抑制剂，所需的半最大效应浓度（EC50）都很低[4-5]（表1）。EC50是很重要的药效评价指标，指能抑制50%病原体生长的药物浓度，EC50值越低说明病原体对这个药物越敏感，即药物的抑制性越强。“而这两个药在体外实验中可以看到它的EC50是很低的，所以它形成的作用强度是很大的。”
表1体外药效实验：格卡瑞韦和哌仑他韦具有高抗病毒活性
第二，抗病毒作用起效快且抑制力强。从II期临床试验可以看到，无论是格卡瑞韦还是哌仑他韦，单药治疗GT1型初治伴或不伴肝硬化患者三天后，HCVRNA水平较基线均可以下降4log10IU/mL[6]（图2）。组合后的格卡瑞韦/哌仑他韦方案拥有了更为突出的强抗病毒活性，据一项Ⅱ/Ⅲ期研究汇总分析，96%的患者在治疗第4周时即可实现HCVRNA检测不到，其余4％患者最终也％获得了SVR12[7]。可见，强强联合后的格卡瑞韦/哌仑他韦方案在抗病毒活性上的优势更为突出，疗效更有保障。
图2临床试验：格卡瑞韦和哌仑他韦起效快且抑制力强
4、3年随访病毒学抑制%——疗程缩短至8周并不影响患者的长期获益
谢青教授：很多临床医生会担心，疗程缩短至8周会不会影响格卡瑞韦/哌仑他韦的长期疗效，是否会出现因疗程缩短所导致的复发或者病毒应答持久性降低？
可以明确的是无需担心。因为格卡瑞韦/哌仑他韦方案在欧洲和美国上市比较早，他们已经率先启动长期随访研究，观察8周短疗程方案应用后的病毒学应答持久性和安全性。年美国肝病研究学会年会上就有这样一个报道，对多例完成格卡瑞韦/哌仑他韦方案治疗的慢性HCVGT1-6型成年感染者进行为期三年的停药后随访[8]。
从中期分析结果看：①获得SVR的患者在最后一次随访时仍保持着病毒学抑制状态，长期疗效达到%；②在整个三年随访过程中，没有患者出现肝脏相关的安全性问题，无患者出现肝功能Child-Pugh分级变化。可见，“格卡瑞韦/哌仑他韦不仅疗效好，而且应答持久，另外安全性和耐受性也都非常好。”
结语：
艾诺全?（格卡瑞韦哌仑他韦片）目前已在全球59个国家和地区获批（截止至年5月20日），并受到欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）和世界卫生组织（WHO）等国际权威指南推荐，成为全球丙肝治疗最为畅销的DAA药物之一，其在中国的上市不仅给我国患者带来了更快速的治愈方案，而且也将开启一场丙肝治疗的变革，8周短疗程泛基因型治愈的新时代已经到来。其独特化合物赋予了其高治愈率[SVR12率＞99%（mITT）][1]、短疗程（8周）、泛基因型（GT1-6型）等优秀品质，给我国丙肝防治带来了前所未有的信心，这将是我国实现消除丙型肝炎美好愿景的理想策略。
参考文献：（可上下滑动查看）
[1]PuotiM,FosterGR,WangS,etal.HighSVR12with8-weekand12-weekglecaprevir/pibrentasvirtherapy:AnintegratedanalysisofHCVgenotype1–6patientswithoutcirrhosis[J].JournalofHepatology,,69(2):-.
[2]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLRe
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