前言
Favipiravir和Galidesivir都是抗病毒药物，属于RNA聚合酶抑制剂。这些腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物以RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)为靶点，在包括人类冠状病毒在内的广泛的RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。[1]据研究，这两种药物结构都与remdesivir类似，是一种前药，在细胞内是以三磷酸形式与靶标蛋白作用的。[2,3]
图1抗病毒药物Favipiravir、Galidesivir和remdesivir
Favipiravir和Galidesivir药物简介及临床研究进展[4]
Galidesivir是由BioCryst公司研发的，最初开发用于治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。在动物研究中，Galidesivir证明了对几种严重病毒感染的生存益处，包括马尔堡病毒、埃博拉病毒、黄热病和寨卡病毒。Galidesivir还在体外证明了对9个不同家族的20多种RNA病毒的广谱活性，包括丝状病毒、togaviruses、bunyaviruses、arenaviruses、副粘病毒、冠状病毒和黄病毒。目前正在进行I期临床开发，用于治疗马尔堡病毒病和黄热病等病毒性出血热。
Favipiravir是年在日本获得有条件批准用于口服治疗甲型流感(包括禽流感和H1N1感染)和治疗乙型流感感染。该化合物被发现还可能用于治疗伊克沙德蜱传播的传染病，包括伴有血小板减少综合征(SFTS)的严重发热，目前富士富山化学公司对此正在进行第三期临床试验。
Favipiravir和Galidesivir作为冠状病毒治疗药物的机理研究
新冠病毒SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒，在病毒的生命周期中，有一个重要的过程就是复制，病毒的复制/转录复合物主要由病毒的非结构蛋白（nsp）的多亚基转录复合物组成，核心成分主要是RNA依赖的RNA聚合酶催化亚基（nsp12），该亚基本身的活动很少，它的功能发挥需要nsp7和nsp8两个辅因子参与，它们的加入将促进nsp12与RNA模版的结合，同时也成为了核苷酸类似物的作用靶标。RNA聚合酶RdRp一直是结构生物学研究的重点。nsp7、nsp8和nsp12-nsp7-nsp8复合物的结构已经确定，提供了RdRp复合物的整体架构。今年4月份，中科院上海药物研究所徐华强、许叶春，浙江大学医学医院张抒扬等人在Science上发表的研究成果，解析了新冠病毒复制酶与Remdesivir的复合物结构。复合物结构表明，部分双链RNA模板插入了RdRp的中央通道，其中在第一个复制的碱基对处，nsp12-nsp7-nsp8复合物在加入三磷酸腺苷(ATP)后，在聚合U模板上的RNA聚合活性随时间延长而增加（图2A），三磷酸形式的Remdesivir(RTP)共价掺入引物链中，并终止了链的延长（图2B）。结构比较和序列比对表明RdRp中底物RNA识别和Remdesivir抑制RdRp的模式在不同RNA病毒中高度保守，为设计基于核苷酸类似物的广谱抗病毒药物提供了依据。[5]
图2RTP抑制活性nsp12-nsp-7-nsp8RdRp的聚合催化作用[5]
与Remdesivir类似，Favipiravir和Galidesivir这些核苷酸类似物被提出通过非专性RNA链终止间接抑制病毒RNA聚合酶，这一机制同样是需要将母体化合物转化为三磷酸这种类似于天然的腺苷核苷活性形式。这篇论文在模板-RTP与RdRp复合物的结构基础上，模拟出了Favipiravir和Galidesivir与RdRp活性位点可能的互相作用模式，为理解这些药物如何抑制SARS-CoV-2RdRp活性提供了一个很好的模型[5]。（图3）
图3RdRp活性位点的结构，模拟的Favipiravir和Galidesivir抗病毒药物的结合方式[5]
Favipiravir和Galidesivir的合成路线
图4富士富山化学公司专利中Favipiravir的合成路线[4]
富士富山化学公司年和年发表的专利[6,7]中记录了改良后的Favipiravir的合成路线。原料(3-羟基-1-氧化吡嗪-2-基)乙酸异丙酯(I)与亚硝酸异戊酯在乙酰氯的异丙醇溶液中反应得到中间体(II)，其在DMF和甲苯的混合溶液中与POCl3反应关环得到中间体(III)。中间(III)和KF的在四甲基氯化铵和DNCB的甲苯溶液中反应，将氯替换为氟得到中间体(IV)；或者5-羟基异恶唑(4,5-b)吡嗪-3-羧酸甲酯(VI)与二甲基磺胺酰氯(VII)在乙腈中N,N-二异丙基乙胺存在下缩合得到磺胺酸化合物(VIII)，然后与KF在DMSO/DMF中反应生成中间体(IX)；[6]在DMSO/H2O中化合物(IX)与氢氧化钠发生水解反应得到中间体6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(V)[6]，或者在氨水中用KOAc选择性替换3,6-二氟吡嗪-2-甲腈(X)中氟基生成相应的中间体(V)，该分子可以通过转换为二环己基胺盐(XI)直接分离提纯。最后,采用NaOH/H2O2水解腈基(XI)，然后用HCl进行处理，得到最终产物[6,7]。
图5Galidesivir合成路线[4]
苏州明锐医药科技有限公司发表的专利[8]给出了一种Galidesivir的合成路线，该路线克服了原有路线手性原料不易得、不适合工业化生产的缺点。介绍了用(L)-(+)-酒石酸拆分Galidesivir中间体1-(S)-氨基(苯基)甲基-2-萘酚的方法。用L-(+)酒石酸将1-(氨基(苯基)甲基]2-萘酚(I)拆分得到1-[(S)氨基(苯基)甲基]2-萘酚(II)，然后与原料(III)以及苯并三唑得到中间体(IV)。然后与N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶(V)在金属镁作用下发生取代反应生成中间体(VI)；VI与叔丁酰氧基甲基氯化镁（VII）发生加成反应生成中间体(VIII)。中间体(VIII)在Pd/C催化下加氢脱苄基得到中间体(IX)，）最后经水解脫保护基和成盐反应制得最终产物。
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