慢性丙型肝炎直接抗病毒药物应用现状及存在

作者：张熙李用国（哈尔滨医院感染科）

丙型肝炎可导致肝硬化、肝细胞癌，常并发肝脏以外的损害，尚无疫苗预防，及时抗病毒治疗是改善预后的关键。自年起，针对HCV的直接抗病毒药物（DAAs）逐渐上市，通过直接作用HCV的目标靶点清除病毒，开创了慢性丙型肝炎（CHC）治疗的新时代。

DAAs通过阻断HCV生活周期中特异性的非结构蛋白或酶来发挥抗病毒作用，主要分3类：NS3/4A蛋白酶抑制剂（PIs）、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂，目前已有数种药物获批上市。

第一代PIs主要针对GT1，多与干扰素联用，由于低耐药屏障、服用次数频繁及副作用严重现已基本弃用，新研制上市的如simprevir、paritaprevir、grazoprevir、voxilaprevir等完善了原有PIs的缺陷，具有更强的抗病毒效能、广谱基因型及安全的药代动力学，命名多以“-previr”结尾，常与其他类DAAs联合抗HCV。

NS5A抑制剂自研制成功后就表现出强大的抗病毒效能，具有泛基因型的优势，但耐药屏障相对较低，命名多以“-asvir”结尾，也常用来与其他类DAAs联合，不良反应发生率低。新一代NS5A抑制剂velpatasvir及elbasvir较第一代daclatasvir、ledipasvir具有高的耐药屏障，常常与sofosbuvir联合应用。

NS5B聚合酶抑制剂分为核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂，非核苷类抑制剂抗HCV效果不如核苷类抑制剂。与前两大类药物相比，NS5B核苷类抑制剂具有高效、泛基因、不易耐药的优势，对既往DAAs耐药者也有效，命名多以“-buvir”结尾。sofosbuvir是目前唯一获批上市且研究及应用最广泛的NS5B核苷类抑制剂，在众多治疗方案中作为基础药物发挥优势，偶尔会发生如失眠、恶心、头痛等轻微副作用，不影响患者依从性。有关sofosbuvir的安全性研究显示，sofosbuvir主要经肾脏排泄，使用时需监测肾功能，重度肾损伤患者（肾小球滤过率＜30ml/min）使用时可能需要调整剂量。

当下我国正在努力加紧步入DAAs时代，自年4月起先后批准了daclatasvir、asunaprevir、simprevir、sofosbuvir、dasabuvir、ombitasvir及paritaprevir等进口药上市。其中asunaprevir、simprevir、paritaprevir属PIs，daclatasvir及ombitasvir属NS5A抑制剂，sofosbuvir属NS5B核苷类聚合酶抑制剂，dasabuvir属NS5B非核苷类聚合酶抑制剂。另外我国首个原研蛋白酶抑制剂danoprevir也已获批上市。上述各种药物需与其他种类的DAAs或PR或RBV联合使用，疗程一般为12或24周。魏来等完成的一项中国Ⅲ期临床试验研究显示，daclatasvir联合asunaprevir24周方案在GT1bCHC患者中具有良好的疗效及安全性，其SVR24达91%以上；年亚太肝病学会年会上公布的一项关于sofosbuvir联合PR或者联合RBV在治疗中国GT1～6CHC患者中的疗效及安全性的Ⅲ期临床试验数据显示，其SVR12均可达95%左右，因不良事件停止治疗的患者不足1%，最常见的不良反应与PR方案治疗期间发生的不良反应特征一致，频率或严重程度未增加；此外年会还公布了另外一项关于ombitasvir联合paritaprevir及dasabuvir在亚洲地区治疗GT1bCHC患者的疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，结果显示其SVR12可达99%以上，安全性及耐受性均良好。关于我国已获批上市的DAAs的长期有效性及安全性还需要真实临床数据进一步观察及评估。

经DAAs抗HCV治疗取得SVR后患者肝功能及其他指标如MELD评分有明显改善，丙型肝炎相关不良事件及肝外表现发生率均降低，复发率低，患者总体生存率得到提高。但随着DAAs应用越来越广泛，也渐露一些问题，值得重视及思考。

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仿制药疗效及安全性

目前DAAs主要产自发达国家，价格昂贵，对于发展中国家的丙型肝炎患者，仅少数人可以负担，近来国际市场上陆续出现了各种DAAs仿制药，价格低廉，如sofosbuvir仿制剂、sofosbuvir/ledipasvir仿制剂、daclatasvir仿制剂、sofosbuvir/velpatasvir仿制剂等，以印度、孟加拉等国家居多，仿制药的疗效及安全性一直受到

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