药明康德病毒学平台助力抗病毒药物研发

本文根据药明康德研究服务部生物部抗感染研究部负责人谷正贤博士在“药明直播间”中的报告《药明康德病毒学平台助力抗病毒药物研发》整理而成。

新冠疫情给全球带来了严重的影响，年3月11日世界卫生组织（WHO）宣布了新冠病毒感染（COVID-19）成为全球大流行传染病。目前尚缺乏有效的药物和疫苗用于该病毒感染的治疗和预防。为了能尽快控制新冠病毒的全球蔓延，国内外生物技术和制药公司正在全力开发能有效防治新冠病毒感染的药物和疫苗。

药明康德研究服务部生物部抗感染研究部负责人

谷正贤博士

人类与病毒的抗争从未停止

多种病毒可感染人类，对人类的健康造成极大的损害。病毒可感染人的几乎各个系统和器官并导致各种疾病，轻则如普通感冒，重则如当前的新冠肺炎。

为何病毒感染的防治如此之难？这有多方面的因素：首先病毒的种类繁多，每一种病毒有其独特基因组结构，特有的复制和蛋白表达机制；其次病毒与宿主之间的相互作用非常复杂，有急性、慢性和潜伏感染，甚或导致宿主的免疫系统紊乱；另外病毒有很高的变异性，容易产生耐药性，因此很难有一套能覆盖各种病毒预防和治疗的方法。最重要的是关于病毒和病毒感染的致病机理，我们还知之甚少。

当然，人类在与病毒抗争过程中还是取得了很多成就，例如通过疫苗免疫成功的消灭了天花，通过抗病毒药物治疗实现了慢性丙肝的完全治愈。抗病毒药物根据作用靶点可分为两大类：一类是直接作用于病毒靶点的药，如作用于病毒的关键酶或关键蛋白的药物，这类药物副作用相对较低，但病毒容易产生耐药性；另一类是靶向于宿主的药物，如干扰素等免疫调节剂，这一类药物通常病毒不易产生耐药性，但副作用可能较大。我们在抗病毒药物研发过程中，希望开发多种机制的药物，以通过联合用药来增强药效、降低毒副作用和耐药的产生。

病毒学平台助力抗病毒药物研发

过去的20年里，人类已经见证了三次高致病性的新冠状病毒疫情，即SARS、MERS及目前的COVID-19。

冠状病毒是一种正义单链RNA病毒，基因组由-个碱基组成。冠状病毒通过病毒刺突（S）蛋白与宿主细胞表面的受体结合，其中新冠病毒的受体为血管紧张素转化酶2（ACE2），病毒进入宿主细胞脱壳后利用宿主细胞的蛋白翻译系统合成病毒的非结构蛋白，包括蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）等，随后通过RdRp等组成的病毒复制酶进行RNA基因组复制和mRNA转录；进而合成病毒结构蛋白，最终完成病毒颗粒的组装和释放。病毒生命周期的这些过程为抗病毒药物研发提供了靶点。

图1：冠状病毒生命周期

目前进入临床试验的抗新冠病毒药物可分为两类：一类是老药新用，如磷酸氯喹，这一类药物因为在临床上已用于病人，所以一旦证明有效，有可能很快的投入临床使用；另一类药物是为SARS和其他病毒开发的未上市药物，这类药物的安全性和有效性还需要进行全面考察。

总体来说，目前支持新冠病毒药物研发的实验方法分为两大类：一类是细胞水平的应用人普通冠状病毒作为新冠病毒的替代实验方法，包括E和OC43病毒CPE和RT-qPCR方法；另一类是直接作用于新冠病毒靶点的试验方法,包括Mpro蛋白酶RdRp酶学方法、Spike蛋白介导的假病毒受体结合/入胞试验方法及复制子。

其它呼吸道病毒平台

多种病毒可以引起人呼吸道感染，药明康德还有多种呼吸道病毒实验平台在为客户提供服务，包括流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等实验平台。

图2：病毒实验平台

我们的服务包括从支持药物研发早期阶段的生物学和病毒学试验方法建立，高通量筛选，化合物筛选和评价，IND打包服务，及支持抗病毒药物临床试验的临床病毒学平台，如基因测序、病毒定量以及表型分析等。该实验平台充分利用各种资源，为客户提供多样化、定制化的服务，助力全球客户抗病毒药物研发。

图3：从实验方法开发到临床试验支持的一条龙服务

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