随着慢性乙型肝炎治疗更加精准化、个体化，药物的选择也越来越多。“临床治愈”一直都是慢乙肝治疗的理想终点，目前已有相当一部分患者获得了“临床治愈”。但随之应运而生的问题是，临床治愈后能维持多久，面对不同类型的复发，我们该采取怎样的策略，预测临床复发的因素又有哪些。
在“复杂肝病论坛”中，首都医科医院陈新月教授作“乙肝临床治愈复发再治疗效果、转归及预测因素研究”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。
研究背景
目前国内外慢性乙型肝炎指南均将“临床治愈（HBsAg清除或转换）”作为最高治疗目标。HBsAg清除可极大地改善预后，可使肝癌发生率降低60倍，并且HBsAg清除者中70%肝脏组织病理学改善。这与防止疾病进展，改善生活质量和延长生存时间这一终极治疗目标一致。但是，关于临床治愈后的持久性、以及复发再治疗成功率及转归如何，目前研究尚少。
（1）Peg-IFN治疗获得HBsAg清除后的持久性
-年IFN联合NA治疗实现HBsAg清除，伴或不伴HBsAg血清学转换的例患者，随访时间21-周，中位时间周，结果提示：累计复发率9.66%（18例次），实际复发率6.72%（16例）。但当时对复发的定义尚模糊，故提出，HBsAg复阳和（或）HBVDNA复阳[1]。
（2）NA和Peg-IFN治疗获得HBsAg清除后的持久性
研究目的：探索NA、Peg-IFN±NA治疗HBsAg清除后的持久性。名患者接受了长达10年单用NA或1年的Peg-IFN联合NA的方案，共55例获得HBsAg清除，中位数随访96周。其中有10例复发，2例重新开始治疗[2]。
（3）经Peg-IFN治疗获得HBsAg清除者复发再治疗效果
一项会议摘要报告显示：21例经Peg-IFN治疗获得HBsAg清除停药后HBsAg复阳（HBsAg均4IU/ml，HBVDNA均20IU/ml），经Peg-IFN再治疗17例（81.0%，17/21）获得HBsAg清除，13例（61.9%，13/21）获得HBsAg转换，2例（11.76%，2/17）再次复发[3]。
总体来说，不同治疗方案诱导的HBsAg清除稳定性较好，82%-90%的患者保持了HBsAg清除；复发者再治疗的有效性、转归如何的研究尚少。因此，陈新月教授团队基于前期研究累计获得的复发队列，对复发者的再治疗效果和转归情况进行了系统性、前瞻性的研究[4]。
研究设计及结果
在前期研究基础上，建立回顾前瞻双向性队列。纳入基于Peg-IFNα治疗获得临床治愈但出现复发的患者。
临床治愈定义：停止治疗后随访12周或以上，仍维持病毒学应答（HBVDNA20IU/ml），HBeAg阴性，HBsAg清除（HBsAg0.05IU/ml）或转换（Anti-HBs≥10IU/ml），肝脏生物化学指标正常。
复发定义：获得功能性治愈的患者在停药随访中出现HBsAg和（或）HBVDNA复阳，并且间隔4~12周后复查仍阳性，则确定为复发。
本研究纳入-年接受Peg-IFN为基础的抗病毒治疗获得功能性治愈的患者例，至年8月，共纳入例，共有32例出现复发，复发概率8.94%。
研究结果1：HBsAg清除后复发类型多样
32例复发者在停药后18-周（中位数48周）出现复发，依据首次确认复发时HBsAg与HBVDNA是否复阳进行分类。
Ⅰ型：HBsAg阳性，HBVDNA阴性（18例，56%）；
Ⅱ型：HBsAg和HBVDNA均阳性（7例，22%）；
Ⅲ型：HBsAg阴性，HBVDNA阳性（7例，22%）。
大多数复发患者HBsAg、HBVDNA水平均较低。
研究结果2：部分复发患者存在S区变异或NAs耐药
对复发时或随访期间HBVDNA1E+3IU/ml的6例复发者进行相关变异测序及耐药检测，其中3例患者检测到了HBVS区的变异；1例患者存在HBVP区耐药变异。
研究结果3：复发者再治疗情况
根据患者意愿，复发者主要采取以下临床干预措施：
（1）立即开始治疗：共有15例，其中9例应用Peg-IFN单药或联合NAs治疗，8例再治愈；3例应用NAs治疗，均未再治愈（除外3例Ⅲ型复发者）；
（2）先观察，出现病情变化再治疗：17例复发后先观察，8例出现病情变化，其中5例开始再次启动治疗，4例Peg-IFN单药或联合NAs治疗，3例再治愈，1例未获HBsAg清除；1例NAs治疗，HBsAg未清除。
总体复发后再治疗者转归情况
复发后经治疗再次达治愈标准并停药的患者共11例，其中8例随访12-周仍维持功能性治愈，另外3例再次复发，第二次复发时间依次为治疗终点后33、和52周。2例基于Peg-IFN治疗后再次获得功能性治愈，目前停药后分别随访12和周，仍维持功能性治愈；1例应用TDF治疗，HBVDNA阴性，HBsAg仍低水平阳性。
12例复发后未治疗者的转归情况为：6例患者随访42-周（中位周）HBsAg和（或）HBVDNA波动在较低水平，未引起肝功能异常及疾病进展；3例HBsAg和（或）HBVDNA有不同程度上升（3log）；1例HBsAg自发清除，继续随访12周HBVDNA及HBsAg均阴性；2例HBVDNA自发清除，目前分别随访至和周HBVDNA及HBsAg均阴性。
研究结果4：复发患者转归情况
2例复发后出现肝功能异常，经再治疗后均复常；3例AFP间断性升高，波动于7.12-9.97ng/ml，未见进行性升高；肝脏超声、FibroScan检查，未见疾病进展及肝硬化、肝癌发生。
研究结果5：复发相关预测因素
（1）复发组与非复发组之间的抗HBs水平：基于本研究的例临床治愈队列，32例复发者定义为复发组，例未复发者在治疗结束及停药后48周（根据复发时点中位数为48周）留有临床资料，定义为未复发组。结果提示：1）在停药及停药后，抗HBs水平在复发组均显著低于未复发组（p均0.）。2）两组抗HBs水平停药后均降低，其中复发组Anti-HBs水平下降程度更大（0.±1.62vs.0.9±0.log10IU/mL，p=0.)。
（2）复发组与非复发组之间的抗HBc水平：1）在停药及停药后，抗HBc水平在复发组均低于未复发组（p均0.05）。2）再次复发的3例患者中有2例在第一次复发时检测了抗HBc水平，均低于检测下限（2.00log10IU/ml）。
抗HBs和抗HBc水平均可作为复发的预测指标，两者联合预测价值更好，AUC可以达到0.，敏感性和特异性分别为86.67%和90.62%。
（1）抗HBs水平研究：YipTC等人研究显示抗HBs增加自发HBsAg清除后的持久性，但对NA治疗获得的HBsAg清除持久性不是必须的[5]。Li,M.H等人对HBeAg阴性患者接受IFN-α为基础的治疗后获得HBsAg清除者进行研究，多因素逻辑回归分析显示，巩固治疗12周（OR0.；95%CI，0.-0.；P=0.）及停药时HBsAb水平（OR0.；95%CI，0.-0.；P=0.）均是HBsAg复阳的独立预测因素。预测HBsAg持续阴性的HBsAb水平的阈值为62mlU/ml，AUC0.（95%Cl,0.-0.；P=0.）[6]。
（2）抗HBc水平研究：WuY等人的研究纳入了73例通过基于PEGIFNα治疗获得HBsAg清除的患者，复发组16例，未复发组57例。未复发组的基线和停药时HBcAb水平均显著高于复发组（P=0.，P0.）。多因素分析发现，仅有停药时抗HBc水平与复发独立相关。AUROC分析发现停药时HBcAb水平2.log10IU/ml的患者更不易复发[7]。
研究结论
（1）乙肝临床治愈后复发类型多样，除外Ⅲ型复发这一特殊复发类型，I型和Ⅱ型复发总的再治愈率为64.71%（11/17）。Peg-IFN组的再治愈率可达到84.62%（11/13），显著高于NAs组（0%，0/4），差异有统计学意义（p=0.），但仍应
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