当前位置： 甲型病毒性肝炎 > 临床表现 > 慢性乙型肝炎患者治疗攻守兼备
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编者按
慢性HBV感染是当今全球严重威胁人类健康的一类传染性疾病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的治疗也一直是肝病临床研究的热点及难点。CHB作为慢性疾病，治疗上仍存在许多问题及困难需要克服。现阶段，为了最大限度地实现CHB治愈，我们的抗病毒治疗适应症是否应该放宽？治疗策略是否有进一步的优化空间？本文将结合我国最新CHB临床管理指南（年版）的更新，分享国内外真实世界研究的最新进展，针对目前存在的多重耐药、低病毒血症（LLV）及用药安全等焦点问题展开论述，以期与广大同道共同探讨CHB长期抗病毒治疗策略方案。
指南治疗适应证和指征调整，助力消灭慢性乙型肝炎治疗的“灰区”
年版我国《慢性乙型肝炎防治指南》再度强调，CHB治疗原则为最大限度地长期抑制病毒复制，降低疾病进展至肝细胞癌（HCC）和其它并发症风险[1]。一项入组例未治疗CHB患者的韩国回顾性队列研究显示，如按照欧洲肝脏研究协会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）等国际CHB诊疗指南定义的指征，则仍有33.5~64.0%新发HCC患者不符合治疗指征，因此应放宽CHB治疗指征、扩大接受治疗人群，以便更多患者改善长期结局[2]。
因此版我国指南在抗病毒治疗适应证方面，与年版指南相比大幅放宽，例如血清HBVDNA阳性的慢性HBV感染者，若其ALT持续异常（ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，则建议其进行抗病毒治疗；对于血清HBVDNA阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议抗病毒治疗；此外，血清HBVDNA阳性、ALT正常的部分患者也被纳入治疗范围，以下分别为讨论对不同类型患者开展治疗的证据和获益。
非肝硬化患者治疗指征
版指南将ALT持续异常的定义由≥2xULN调整至1xULN，近年来多项研究显示对HBVDNA阳性患者，ALT轻度升高与不良结局发生有关，如一项纳入例HBeAg阴性CHB患者的希腊研究显示，HBVDNAIU/mL但ALT1xULN[过去6个月内至少两次检测ALT高于正常值（40U/L）]的患者中，经肝活检评估有62%符合组织学检查抗病毒治疗指征[3]；一项来自中国香港的队列研究，纳入例~医院随访的、未接受治疗的慢性HBV感染者，显示ALT轻度升高的患者发生并发症的风险最高[4]；此外，一项纳入例CHB患者的韩国国民健康保险服务健康检查队列研究，评估ALT水平对CHB患者肝脏相关死亡率的影响，结果显示，ALT水平轻度升高可致肝脏相关死亡风险升高[5]。
基于ALT轻度升高与不良结局的关系，患者应接受核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗，中国台湾的一项随机、双盲、IV期临床试验，纳入例ALT为1~2×ULN（ALTULN=40U/L）、HBVDNA≥IU/mLL、HBeAg阴性或阳性、非肝硬化CHB患者，并将其随机分配接受富马酸替诺福韦酯（TDF）（n=79）和安慰剂（n=81）治疗，评估TDF治疗对预防ALT轻度升高患者的肝纤维化的疗效。结果显示，TDF治疗ALT轻度升高患者，可有效预防肝纤维化进展，治疗第3年时TDF组26%患者有肝纤维化进展，显著低于安慰剂组的46.6%（RR=0.56，P=0.02）[6]。
除ALT轻度升高的非肝硬化患者外，年版指南还指出，对于血清HBVDNA阳性、ALT正常的患者，若存在下列情况之一，则建议患者进行抗病毒治疗，包括肝组织学检查提示明显炎症和（或）纤维化[G≥2和（或）S≥2]；有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄＞30岁；ALT持续正常、年龄＞30岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。
肝硬化患者治疗指征
年版我国指南建议无论ALT和HBeAg情况，代偿期肝硬化患者HBVDNA阳性、失代偿期患者HBsAg阳性即需治疗，以实现长期临床结局获益，一项韩国建模分析显示，将治疗标准扩大到治疗70%的HBVDNA≥IU/mL的CHB患者，能够使治疗患者人数最多，最大程度减少HCC、失代偿肝硬化和肝脏相关死亡人数，且具有明确的经济成本效益[7]。
NAs治疗早期应用的拉米夫定（LAM）等药物临床研究显示，未接受治疗的晚期肝纤维化/肝硬化患者HCC发病率高[8]，而TDF等药物的临床研究已证明，长期治疗有助于患者肝纤维化/肝硬化逆转[9]，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，版指南推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用干扰素治疗（A1），必要时可应用TAF治疗（C1）。
慢性乙型肝炎耐药问题的现状与管理策略
CHB患者发生NAs耐药，会导致病毒学应答不佳或突破，与肝纤维化进程加快、HCC发生风险升高、生存率下降有关。多项我国进行的HBV耐药监测研究显示，我国经治CHB患者中约40%存在耐药相关突变，其中LAM耐药相关位点最为常见[10-11]，初治患者中也有8~9%具有预存耐药相关突变，这可能与LAM广泛使用、本身耐药率较高有关[12]。
近年来CHB抗病毒治疗中，ETV、TDF和TAF等高耐药屏障药物逐渐取代LAM、替比夫定（LdT）等低耐药屏障药物的地位，但随着ETV的广泛使用，其耐药率在真实世界中也达到15~17%[10]，这与ETV与LAM/LdT存在交叉耐药有关，LAM/LdT耐药HBV仅需产生一个关键位点突变即对ETV耐药，因此LAM经治患者无论是否耐药，均与ETV耐药风险增加有关[13-14]。
我国曾广泛对CHB患者使用LAM等低耐药屏障NAs进行抗病毒治疗，因此存在庞大的经治患者群体[15-16]，且临床患者治疗史不明[11]、治疗效果不佳未达病毒学应答[17-18]、不断发现的ETV耐药新位点[19-20]等问题，都使得ETV耐药风险对CHB的长期治疗和管理构成严峻挑战。
与ETV不同，TDF/TAF与其它NAs不存在交叉耐药，因此在TDF治疗的研究10年随访（周）分析中，患者未出现TDF表型耐药[21]；此外，在TAF治疗的研究5年随访（周）分析中，患者未出现TAF基因型耐药[22]，TDF治疗LAM经治患者周也未出现表型耐药[23]。
因此版我国指南推荐，对初治患者优选TAF、TDF和ETV三种强效低耐药药物或干扰素，而不建议使用LAM或阿德福韦酯（ADV），一项韩国单中心回顾性研究，纳入例初治CHB患者，其中例接受NAs治疗至少1年，评估基线存在MI突变并接受NAs治疗至少1年的患者（n=17）完全病毒学应答[抗病毒治疗1年后HBVDNA水平低于检测下限（24IU/mL）]率。结果显示，对存在预存耐药突变患者，替诺福韦治疗的病毒学应答率更高[24]。应用非首选药物的患者，应根据治疗史及耐药史更换为首选药物，年版EASL指南建议此类患者优选TAF，而不推荐换用ETV[25]。
慢性乙型肝炎LLV治疗最新研究分享
低病毒血症（LLV）定义为慢性乙型肝炎患者HBVDNA定量在20~IU/mL之间，与患者更差的结局、HCC发生风险更高有关。医院第五医学中心纪冬教授分享了一项所在团队开展的最新真实世界、前瞻性研究，评价LLV患者由ETV换用TAF治疗的有效性和安全性，研究论文已于近日在LiverInternational上线[26]。
研究共入组例ETV单药治疗≥48周后存在LLV的CHB患者，按患者意愿继续ETV单药治疗或换用TAF，分别于12周和24周时对两组患者进行病毒学和血液学检查，研究主要终点为治疗24周时的完全病毒学应答（CVR，HBVDNA20IU/mL）率，次要终点包括HBVDNA及ALT变化情况，安全性终点包括治疗不良事件、肾功能变化等。
共例患者经倾向性评分匹配（PSM），按1:1比例纳入疗效评价队列，不论是在PSM队列还是在原始队列中，治疗12、24周时换用TAF组患者CVR比例（PSM队列OR16.4，原始队列OR13.5）显著高于ETV组（P值均＜0.）；HBVDNA水平降幅显著优于ETV组（PSM队列：P值分别为0.和0.；RAW队列：P值均＜0.）；此外，在对两组患者12周和24周ALT复常率进行比较时，RAW队列中治疗12和24周时换用TAF组患者ALT复常率显著高于ETV组（根据医院第五医学中心标准为≤40U/L，P值分别为0.和0.；根据AASLD标准，男性≤35U/L，女性≤25U/L，P值分别为0.和0.）。
而两组HBeAg转阴率等HBV生物标志物变化无显著差异（两组12周和24周HBeAg转阴率P值分别为0.和0.）。且在PSM和RAW队列中，两组患者24周时的无创性肝纤维化测量结果无显著差异；肝硬度测量（LSM）、天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数（APRI）以及基于4因子的纤维化指数（FIB-4），两组相当，P值分别为0.、0.和0.。
安全性终点方面数据显示，换用TAF组与继续ETV单药治疗耐受性均较好，两组不良事件、严重不良事件和实验室指标异常的发生率相似，且绝大部分不良事件均为轻中度，在整个随访期间两组均无患者因不良事件而停药，24周时两组肾小球滤过率等肾功能指标变化无显著差异（PSM和RAW队列中两组肾小球滤过率P值分别为0.和0.）。
本次研究为ETV治疗后出现LLV的患者换用TAF治疗提供了证据，TAF的高效力、肝靶向性特征，极大的血浆稳定性，较小的潜在副作用、更为方便给药方式（不需要在禁食状态下服用），均是TAF组获得更好病毒学和生化反应的理论基础，且两者安全性相似，换用TAF有助于促进患者肝纤维化消退、降低肝癌风险，但研究结论有待更大规模前瞻性试验证实。
CHB患者用药安全监测：肾脏/骨骼损害等危险因素的管理
CHB患者的肾损伤危险因素除HBV感染本身外，还有年龄、基础疾病及治疗药物毒性等，我国≥55岁的HBV感染老年患者近年来呈显著增加趋势[27]，老龄化还会进一步增加患者的CKD及合并症风险，且ETV、TDF和ADV等抗病毒药物也会导致患者的肾功能进行性下降[28]。而在骨损害风险方面，CHB患者骨质疏松风险比HBV感染者更高，且随年龄增加而升高[29]。
近年来国内外CHB治疗指南也开始重视骨肾安全性风险问题，将存在或伴有肾损伤/骨病高风险患者列为“特殊人群”，专门进行抗病毒方案推荐，例如年EASL指南建议：年龄＞60岁；长期使用类固醇或者使用其他会损害骨密度的药物，具有脆性骨折史或患有骨质疏松；及伴有肾脏改变，包括eGFR60mL/min/1.73m2，尿白蛋白30mg/24h或试纸中度蛋白尿，低血磷（2.5mg/dL）等，具有上述指征应选择TAF或ETV治疗，而不建议TDF治疗[25]。此外，年我国指南也指出：对于慢性肾病、肾功能不全和接受肾脏替代治疗的患者，及已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病、或存在其高危风险时，推荐患者优选TAF或ETV治疗，而不建议应用TDF、ADV等药物治疗。TAF用于一些患者，包括肌酸酐清除率（CrCl）≥15mL/min的成人或青少年（年龄至少12岁，体重至少35kg），或者CrCl15mL/min且接受血液透析的患者时，无需调整剂量。目前暂无TAF用于CrCl＜15ml/min且未经透析患者的剂量推荐。
李建国教授还介绍了医院高志良教授、刘静教授最新开展的《中国慢性乙型肝炎患者肾脏功能横断面调查报告》，来自全国57家医院的例使用口服抗病毒药物（干扰素除外）治疗超过12个月的CHB患者病例信息显示，患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%患者合并慢性肾脏病（CKD），提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高[30]。
尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%，且CHB患者的年龄、所患有的合并症、患者使用ETV/TDF等治疗方案、抗病毒治疗的整体时长均与上述标志物异常有关。基于CHB患者肾损伤的高比例，临床应该
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