年10月18日，《科学》杂志子刊ScienceTranslationalMedicine（IF:16.79）在线发表了厦门大学夏宁邵教授团队题为《Amultimechanisticantibodytargetingreceptor-bindingsitespotentlycross-protectsagainstinfluenzaBviruses》的研究论文。
该研究报道了一个特异识别乙型流感病毒表面抗原血凝素（HA）受体结合区高度保守性表位的广谱中和抗体C12G6，体内外实验证实其具有广谱、高效的抗病毒活性。
年11月16日，Nature又发表评论文章《Abroadlyprotectiveantibody》称，“如果乙型流感B病毒的血凝素头部区可以用作疫苗并在人体获得成功，这种疫苗可能是变革性的”。
为更好地了解这项卓越研究工作的背景、技术难点等，我们采访了本文的第一作者沈晨光博士。
乙型流感
广谱抗体
关键词
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厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心全体合影
（受访者供图）
Part1：夏宁邵团队研究工作介绍
岗位职责
生信者言：请简单介绍夏宁邵老师，以及本实验室在流感与疫苗开发方面的研究工作与成果。
沈晨光博士：夏宁邵教授现为厦门大学公共卫生学院院长、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任、分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室主任。
自年来到厦门大学成立研究团队至今，夏宁邵团队已开展了20余年的病毒学研究和疫苗、诊断试剂、抗体的转化研究。主持研制出全球首个戊肝疫苗和艾滋病、病毒性肝炎、结核、手足口病、流感等系列诊断试剂，获得1项国家一类新药证书、余项医疗器械注册证（诊断试剂）、12项欧盟CE认证、2项世界卫生组织PQ认证。累计在NEnglJMed、Lancet、ScienceTranslationalMedicine、NatureCommunications、Gut、Hepatology、CellResearch、PNAS等刊物发表论文余篇，年至年连续三年入选Elsevier医学领域中国高被引学者榜单。
实验室长期开展流感相关的研究工作并取得了一系列研究成果。在4年东南亚和我国暴发严重的禽流感疫情之际，团队开始研究流感病毒。4年研制出全球首个H5亚型流感病毒快速诊断试剂盒，5年发现H5N1禽流感HA广谱中和单抗。6年团队提出“高变异流感病毒血凝素蛋白中存在保守性表位”的新概念，7年研制出高度保守性的禽流感广谱治疗性单抗13D4并开展了相应的临床前研究。9年新甲流疫情暴发，团队开始研究人类流感病毒（H1N1、H3N2、FluB等），发现了多个流感广谱中和单抗。最新研究报道的乙型流感广谱单抗就是其中一个。
岗位职责
生信者言：请简单介绍本实验室开发上市的其他疫苗
沈晨光博士：基于大肠杆菌类病毒颗粒疫苗技术体系历时14年研制的全球首个戊肝疫苗在年成功上市，被科技部推荐为“建国六十周年科技成就展”的我国代表性自主创新生物药物研发成果之一。戊肝疫苗目前正在开展世界卫生组织PQ认证，并在巴基斯坦、孟加拉国、泰国等“一带一路”国家开展临床试验或注册。
实验室研制的首个国产宫颈癌疫苗（HPV16/18）已基本完成III期临床试验，首个国产尖锐湿疣疫苗（HPV6/11）已经完成II期临床试验，首个国产第二代宫颈癌疫苗（HPV九价苗）已获批临床试验批件。
Part2：最新报道的乙型流感广谱抗体C12G6
岗位职责
生信者言：首先请简单向读者介绍乙型流感的特点，抗体开发的一般工作流程与进展。
沈晨光博士：年，科学家从人身上分离到第一株乙型流感病毒株。在20世纪80年代，乙型流感病毒进化为两个抗原性独立的亚系（Yamagata亚系和Victoria亚系）并在人类中共同流行至今。两个亚系的乙型流感病毒和两个亚型的甲型流感病毒（H3N2亚型和H1N1亚型）在全球范围内持续引发季节性流感流行，每年造成全球约-万人患重症肺炎，25-50万人死亡。
其中，乙型流感病毒主导了三分之一的流感流行，占流感总发病率的25%，在其暴发时期，其感染率可达流感总发病率的60%以上，且其致病率、致死率和重症化程度实际上与甲型流感病毒相当，甚至超过9年暴发的新甲型H1N1流感病毒。而乙型流感病毒之所以能对人类健康造成如此大的危害，最主要的原因是其疫苗效率低下及其相关治疗性药物匮乏。因此，乙型流感广谱治疗性药物和高效通用疫苗的研发具备及其重要的意义。
治疗性单克隆抗体的开发一般可分为两类，一类为全人源抗体开发，即基于基因工程抗体技术和单细胞PCR技术，通过从免疫完成的人体内取出外周血，分离外周血中的抗原特异性B细胞，扩增出抗体分子的可变区，构建克隆并表达出目标抗体，最后进行抗体体内外活性鉴定，效果优良的抗体完成临床试验后可申请上市。另一类为非全人源单克隆抗体的开发，如小鼠源、大鼠源和兔源抗体的开发，这类抗体的开发首先需要获得优质的免疫原，通过科学合理的免疫和筛选策略获得目标单抗，对体内外活性优越的抗体进行人源化改造，完成临床试验后可申请上市。
目前，我们实验室已经建立了全人源、猴源、小鼠源、大鼠源及兔源抗体的开发平台，针对戊肝病毒、乙肝病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、肠道病毒等开发出了一批性能优越的单克隆抗体。
岗位职责
生信者言：本次开发的广谱中和抗体C12G6相较于其他国内外报道的流感HA广谱中和单抗的区别与优势是什么？
沈晨光博士：抗体抑制病毒最有效的方式为直接阻断病毒感染细胞。目前国外已经报道的乙型流感HA广谱中和单抗，绝大多数都是在病毒已经感染侵入细胞后才能发挥抗病毒疗效，这时抗体清除病毒的效果就没那么好了。
在这其中，只有年发表于Science杂志的名为CR的全人源抗体，能够直接抑制乙型流感病毒感染细胞，而遗憾的是，这个抗体只能抑制单一亚系的乙型流感病毒感染细胞，对于另外一个亚系的病毒却不能发挥感染抑制作用。
相比之下，C12G6这个抗体，可以高效地直接抑制年至今的所有亚系的乙型流感病毒感染细胞，这是这个抗体最主要的亮点。同时，即使在病毒侵入细胞后，C12G6依然能够通过多种机制来发挥抗病毒作用，抗病毒机制的多样性及有效性均优于其他流感病毒HA广谱单抗，为目前国际上抗病毒机制最为多样化的流感HA广谱抗体。正因为如此，在实验过程中我们发现，C12G6无论是体外的中和病毒活性和广谱性，还是动物体内的保护活性，均优于目前其他国际上报道的流感HA广谱单抗。
岗位职责
生信者言：C12G6的抗病毒作用机制是什么？
沈晨光博士：流感病毒的复制周期大致包括吸附、内吞、膜融合、复制、组装和释放等阶段，复制周期中的任何一个阶段被阻断，都可有效地抑制流感病毒的感染。
C12G6对流感病毒复制表现出多样化的抑制作用：（1）阻断病毒表面蛋白血凝素HA对细胞表面受体的吸附，阻止病毒感染正常细胞；（2）阻止酸性条件下的HA蛋白变构，从而抑制病毒包膜与胞内体的膜融合，使病毒基因组不能正常释放入细胞内；（3）阻止新病毒颗粒的释放，抑制其脱离细胞去感染周围未被感染的正常细胞；（4）发动体内的免疫细胞“NK细胞”对感染病毒的细胞进行攻击；（5）发动体内免疫蛋白“补体”对感染病毒的细胞进行攻击。
Fig：AntibodyprotectionagainstinfluenzaBviruses.
（引自Nature评论文章：Abroadlyprotectiveantibody）
C12G6拥有的多种抗病毒作用机制使其在体内表现出高效的抗病毒效果并对晚期感染动物仍有不错的疗效。
岗位职责
生信者言：我们知道流感病毒高度变异，C12G6发现的过程中，经历和克服了那些技术难点？
沈晨光博士：流感病毒HA蛋白分为HA头部区和HA茎部区。HA头部区具有高变异性但含有病毒结合细胞受体的关键部位，HA茎部区较为保守并含有抑制病毒膜融合的关键部位。
目前已报道的HA广谱中和单抗基本都识别HA茎部区。基于HA茎部区广谱表位的通用流感疫苗虽被多次报道，但迄今尚未有产品进入临床试验。虽然HA头部区高度变异导致筛选针对HA头部区的广谱抗体更具挑战性，但HA头部区广谱抗体能够阻止病毒结合细胞受体从而发挥更直接有效的抗病毒能力。
因此，我们将研究重点放在筛选能识别HA头部区保守表位的广谱中和单抗，并以其为基础开发通用流感疫苗和广谱抗流感药物。而研发直接识别流感病毒HA细胞受体结合区域的广谱单抗，其最主要的技术难点在于如何选择合理的免疫原、如何运用科学的免疫原免疫策略和筛选策略，这些经验是5年至今我们团队在流感病毒相关研究过程中，不断探索积累起来的。
岗位职责
生信者言：C12G6抗体是否有相应的临床试验及上市计划？可否简单介绍？
沈晨光博士：研制高效广谱的抗流感药物和通用流感疫苗，对攻克流感均具有重要意义。目前C12G6抗体已初步完成人源化改造，下一步我们将继续推进该治疗性抗体药物的研发进程。同时，基于该广谱表位的乙型流感通用疫苗也正在研发之中。受到乙型流感广谱表位的启发，我们对甲型流感病毒广谱表位的探索也已有了重要进展。我们期望通过这些努力能推动“一次疫苗接种、终生预防流感”的科学目标的实现，帮助人类免受年复一年的流感病毒变异的困扰。
/End.
《第一作者》是生信者言的一个科学采访栏目。第一时间、第一视角、第一深度，聚焦国内外生命科学领域最新研究成果。
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