非酒精性脂肪性肝病临床和病理特点及进展期

来源：中华肝脏病杂志

作者：罗娟刘立伟刘纪民等

摘要

目的

对比研究男性及女性非酒精脂肪性肝病（NAFLD）临床、病理及进展期纤维化危险因素的异同。

方法

回顾性纳入肝活组织检查明确诊断NAFLD患者例，分为男、女两组，对比两组临床及病理指标的差异，计量资料符合正态分布、两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布采用非参数检验。分类资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。危险因素采用logistic回归分析。

结果

男性NAFLD患者发病年龄显著低于女性患者（P0.01）。男、女两组在人体质量指数、患2型糖尿病比率间差异无统计学意义（P0.05）。生物化学指标：男性患者丙氨酸转氨酶、白蛋白、总胆红素及尿酸水平显著高于女性患者(P0.01)。肝脏病理学：男性患者气球样变比例显著低于女性患者（P0.01），而脂肪性肝炎评分，非酒精性脂肪性肝炎（52.0%比61.5%，P=0.）及进展期肝纤维化比例（14.3%比17.8%，P=0.），两组间差异均无统计学意义。血小板减低为进展期肝纤维化的共同独立危险因素（OR=0.，95%CI：0.～0.，P0.01），2型糖尿病仅为男性进展期肝纤维化的独立危险因素（OR=6.，95%CI：1.～25.，P0.01）。天冬氨酸转氨酶升高仅为女性进展期肝纤维化的独立危险因素（OR=1.，95%CI：1.～1.，P=0.）。

结论

NAFLD患者在不同性别之间临床及病理存在一定差异，血小板是男性及女性进展期肝纤维化的共同预测指标，男性患2型糖尿病，女性天冬氨酸转氨酶升高可分别作为进展期肝纤维化的独立危险因素。

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdiseases，NAFLD）是以肝细胞脂肪变性为主要特点的慢性肝脏疾病，多与代谢综合征相关，但需除外病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物、营养不良所致继发性脂肪肝[1]。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝癌，约20%～40%NASH患者可进展为肝硬化甚至肝癌[2,3,4,5]。目前NAFLD已逐渐成为全世界最主要的慢性肝病之一，我国总体患病率约为29.2%[4]。在西方国家正成为肝移植的主要原因[3,6]，最近一项研究结果显示女性肝移植患者中NASH居首位[7]。目前对于NAFLD是否具有性别差异说法不一。Ballestri等[8]报道男性NAFLD患病率更高[9,10]，而另一些研究结果提示NAFLD患病率无性别差异[11,12]。对于NAFLD患者临床、生物化学、病理组织学特点及NASH/进展期纤维化的独立危险因素是否存在性别差异尚不明确[13,14]。此外，性别是否为NASH/进展期纤维化的独立危险因素尚待进一步研究。因此，本研究旨在以肝活组织检查为NAFLD诊断标准，通过对男女NAFLD患者进行临床生物化学、病理组织学及危险因素的比较，寻找二者之间的相同点及不同点，以期为NAFLD的个体化治疗提供依据。

资料与方法

1．选取对象：

本研究对象为年8月至年7月就诊于首都医院临床疑诊NAFLD患者。入选标准：年龄≥18岁，完成肝活组织病理学评估。排除标准：（1）合并其他肝脏疾病：慢性乙型肝炎感染、慢性丙型肝炎感染、酒精性肝病（每日饮酒量男性30g/d，女性20g/d）、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝病；（2）合并可引起肝脂肪变的继发因素如营养不良、药物、代谢性疾病等；（3）人类免疫缺陷病毒感染者；（4）影像学结果提示肝脏恶性占位可能；（5）合并其他恶性肿瘤患者（不包括已治愈者）。

2．资料收集：

（1）一般资料：由专科医师详细收集并记录入选患者的性别、年龄、既往病史（2型糖尿病病史、冠心病病史、高尿酸血症病史），并计算人体质量指数（BMI）。（2）实验室检测：采血前至少禁食8h以上，清晨采静脉血，均由本院检验科标准方法统一检测。包括血小板、丙氨酸转氨酶（alaninetransaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶（aspartatetransaminase，AST)、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、白/球蛋白比值、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸、尿酸、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、空腹胰岛素、糖化血红蛋白等。其中尿酸以男性μmol/L，女性μmol/L作为诊断高尿酸血症的标准。（3）病理诊断标准：根据美国肝病学会非酒精性脂肪性肝病指南（）脂变5%作为NAFLD诊断标准，并排除其他病因；NASH病理诊断标准：肝脂肪变5％、气球样变、小叶内炎症、伴或不伴纤维化[15]。脂肪肝的病理诊断由1名病理科医生及1名经过专门肝病病理训练的医生完成。

3．统计学方法：

用SPSS22.0软件对相关数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均值±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以中位数及四分位间距M（Q1，Q3)表示，采用非参数检验。计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用二分类logistic回归分析。P0.05为差异有统计学意义。本研究通过本院伦理委员会审批（伦理批件号：-P2--01）。

结果

1．一般资料:

本研究共筛选例疑诊为NAFLD患者，最终排除30例患者（其中17例脂变5%，1例合并有甲型病毒性肝炎，7例合并有乙型病毒性肝炎，2例患者合并丙型病毒性肝炎，1例为原发性胆汁性胆管炎、1例合并有浆细胞瘤、1例为继发性脂肪肝）。最终本研究共纳入例NAFLD患者（男性98例，女性例），年龄为（40.05±13.82）岁。按性别将NAFLD患者分为两组，男∶女=1∶1.74。女性脂肪肝患者年龄显著性高于男性，ALT、白蛋白、总胆红素、尿酸显著低于男性患者（P0.05），而BMI、胆固醇、甘油三酯、空腹血糖男女间差异均无统计学意义（表1）。

2．病理组织学比较：

男女NAFLD患者在组织病理学上进行比较，结果显示二者在小叶内炎症、气球样变差异有统计学意义：与男性NAFLD患者相比，女性无小叶内炎症及少量气球样变显著减低，而明显气球样变显著高于男性NAFLD患者。脂变、脂肪性肝炎评分及纤维化程度在两性间差异无统计学意义。女性NASH患者比率高于男性患者，差异无统计学意义，见表2。

3．独立危险因素分析：

以NAFLD患者纤维化分期（F）≥3期作为因变量，以年龄、性别、冠心病、2型糖尿病、血小板数量、AST、尿酸为自变量，分别对男女进行单因素logistic回归分析，后进行多因素logistic回归分析。男性F3为84例，F≥3为14例；女性F3为，F≥3为30例。男性NAFLD患者中，冠心病、2型糖尿病、血小板减少症为危险因素，其中2型糖尿病、血小板减少症为独立危险因素，与年龄、AST无明显相关性（表3）。女性NAFLD患者中，年龄、血小板减少症、AST为NAFLD的危险因素，其中血小板减少症、AST为独立危险因素，与冠心病、2型糖尿病无明显相关性(表4)。

讨论

本研究将NAFLD患者分为男女两组，男性患者平均年龄较女性患者小7岁，既往研究亦报道男性NAFLD患者比女性NAFLD患者平均年龄小10岁[16]，最近研究结果显示，年龄60岁的患者，男性NAFLD的患病率高于女性，60岁的女性患者，由于雌激素分泌减少等原因，NAFLD的患病率逐渐升高，与男性患病率基本一致，甚至更高[17]。本研究中，我们还发现男性NAFLD患者的ALT水平高于女性，差异有统计学意义。既往文献中提到ALT和男性NAFLD患病率之间的相关性更强[18]。但是，众所周知ALT水平存在性别差异[19]，女性的ALT水平低于男性。所以本研究出现此种结果，有可能是疾病本身、性别等多种因素综合所致。当然，ALT正常的NAFLD患者，也不等于无肝脏损伤[20,21,22]。在Darmawan等[23]的研究中得出血尿酸与NAFLD的相关性在男女之间有显著的差异性，女性高尿酸患者NAFLD的风险更高，分析原因可能与性激素、尿酸性别差异等有关，但在本研究中，高尿酸血症在男女NAFLD患者中无明显差异，分析原因可能与在本中心检验尿酸男女的正常参考值有一定关系。

肝细胞的气球样变性是NASH的重要病理学特征，是肝纤维化进展的危险因素，本研究中，与男性NAFLD患者相比，女性明显气球样变性更为严重。但因为对于气球样变的判断存在主观性，本研究结果需要进一步验证。本研究中还发现，小叶内炎症在男女中存在差异，与男性相比，女性小叶内炎症活动度总体高于男性患者，这与之前文献[24]报道一致，与绝经前女性相比，男性小叶炎症活动度低。纤维化方面在本研究中未发现男女之间存在差异，进而对纤维化各期进行两两比较，发现各期纤维化均无差异，这也与既往研究一致[25]。在Yang等[26]的研究中得出男性与女性绝经后纤维化严重程度基本相似，这与Wang等[17]的研究结论相同。

NASH及脂肪性肝炎评分不能准确预测总体病死率[27]。而进展期纤维化（3～4期）是NAFLD总病死率和肝脏相关事件的最重要预测因子[27,28,29,30]。因此在本研究中，我们将NAFLD患者按纤维化3，纤维化≥3分为两组对男女患者进行比较，寻找预测进展期纤维化的无创预测因子，达到早期识别和及时防治的目的。从研究中我们发现，不论男女，血小板减少均为NAFLD发展为进展期纤维化的独立危险因素，这与Noureddin等[31]的研究有类似结果。这也与我们目前认为血小板的减少与慢性肝病的纤维化密切相关，常用作进展期纤维化的一种无创检测手段的观点一致[32]。同时，在慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化中也得出类似的结论[33]。长期以来AST被认为对于肝细胞损伤的特异性不如ALT，但在最近的一项研究中[34]提出，对于全因和与肝脏相关的病死率，AST是一个重要的预测因子，比ALT更好。同时还提出AST升高患者预期寿命缩短10.2年，比ALT升高的患者寿命缩短的年数增加1倍，但是研究中未对男女进行比较。同样，研究中我们发现对于男性NAFLD患者，2型糖尿病成为发展为晚期肝纤维化的独立危险因素，目前糖尿病作为独立危险因素已得到国内外临床工作者的一致认可[25,35,36]，但关于男女NAFLD患者进展期纤维化的对比研究鲜见报道。

本研究优点是以NAFLD诊断的金标准——肝活组织检查为基准，由肝脏病理学专家采用盲法评价，根据当前NASH-CRN病理诊断标准进行统一评价，临床与病理密切结合，发现识别NASH相关进展期肝纤维化男女间不同的预测因素。本研究最大的局限性为回顾性研究，临床数据不甚完整，需在今后工作中继续扩大样本量，并进行随访加以验证。

NAFLD患者在不同性别之间临床及病理存在一定差异，除血小板减少症可作为NAFLD进展期肝纤维化的共同预测指标外，男性患2型糖尿病，女性AST升高可分别作为进展期肝纤维化的独立危险因素。在临床工作中，患有2型糖尿病及低血小板的青年男性患者及低血小板、高AST的中年女性患者，合并进展期肝纤维化机会增加，应作为NAFLD防治的优先目标人群。

参考文献

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