导读
这篇综述来源于LancetGastroenterolHepatol（影响因子14.），重点介绍了老年药物性肝损伤（DILI）的流行病学、临床表现与诊治方法。
DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的不同程度的肝损伤。DILI可由多种药物、草药和膳食补充剂诱发。老年人（年龄≥65岁）通常采用多药治疗，其生理功能下降会对药物的药代动力学产生影响。目前尚无一致的证据表明年龄是DILI的一般风险因素，但年龄可能是特定药物引起DILI的风险因素，抗菌剂和心血管药物是最可能导致老年DILI的药物。DILI目前尚无特效疗法，支持疗法仍是其主要的处理方法。
老年DILI的流行病学
在我国，老年肝病患者中DILI的比例高达20%，老年急性肝病住院患者中约40%为DILI。现有的流行病学数据并未显示65岁及以上的人群比年轻人更易患DILI。但年龄可能是特定药物引起DILI的风险因素。
例如，一项基于英国人群的队列研究显示，与连续接受氟氯西林治疗的年轻患者相比，年龄＞70岁的患者接受氟氯西林治疗引起DILI的风险更高，且年龄＞60岁的患者抗结核治疗引起肝损伤的风险较年龄≤60岁的患者更高。异烟肼相关DILI的死亡率同样具有年龄依赖性。相反，与老年人群相比，丙戊酸、米诺环素和水杨酸盐等药物的肝毒性在年轻患者中更高。
西班牙DILI登记数据库和美国药物性肝损伤研究网络（DILIN）显示，在老年人群中，抗菌药物最常与肝毒性相关。日本的一项研究则显示，中草药或保健食品是最常见的病因。
老年DILI的
临床表现老年DILI起病隐匿，其中无症状的转氨酶升高者占半数以上，最常见症状为乏力、纳差、恶心、呕吐等消化道反应，均缺乏特异性。此外，急性DILI的临床表现还包括呕吐、右上腹疼痛、尿色加深和黄疸，与其他原因所致急性肝炎或胆汁淤积的临床表现相似。
约四分之一的患者表现出药物过敏特征（如发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多或淋巴细胞增多），提示疑似DILI。病情更严重的患者，其肝损害可伴随多形性红斑、伴嗜酸性粒细胞增多及全身性症状的药物反应（DRESS）、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。
当符合以下任何一种肝酶阈值时，无论是否出现症状，均应考虑急性DILI：
（1）谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高≥5倍正常上限（ULN）；
（2）碱性磷酸酶（ALP）升高≥2倍ULN；
（3）总胆红素浓度＞2倍ULN伴ALT或AST升高≥3倍ULN。在存在症状的情况下，ALT或AST升高≥3倍ULN，可考虑DILI。
老年DILI的诊断方法
目前尚未开发出针对DILI的诊断试验，DILI的诊断依赖于对病情的高度认识，以及排除其他导致肝损伤的原因。对非特异性症状进行研究时检测到符合肝损伤标准的肝脏生化异常（包括ALT和/或AST、ALP、总胆红素升高），或发生病毒性肝炎或阻塞性黄疸样综合征（这是临床实践中显性DILI最常见的表现），即可开启DILI的诊断方法。
如果高度怀疑DILI，临床医生应详细了解患者处方药、非处方药、草药和膳食补充剂的使用情况，记录药物使用的起止日期，以上都是确诊DILI的关键要素。
尽管每种常用药物均与DILI有关，但在几项大型DILI患者队列研究中，抗菌药被列为DILI的第一致病药物类别，且65岁及以上人群的抗菌药使用率更高。
不同药物和患者所致的DILI发病时间差异很大。大多数患者在用药前3个月内发生DILI，但部分药物（如阿莫西林-克拉维酸）可导致少数患者在停药后相当长的时间内发生DILI。
对于疑似老年DILI的患者，应根据其表型表现和合并症进行诊断试验（表1）。
表1根据疑似老年DILI患者的肝损伤分型进行肝病调查
注：通过计算R值来确定肝损伤的分型。（1）R值≥5为肝细胞型；（2）R值≤2为胆汁淤积型；（3）2＜R值＜5为混合型。HAV=甲型肝炎病毒。HBV=乙型肝炎病毒。HCV=丙型肝炎病毒。HEV=戊型肝炎病毒。GGT=γ-谷氨酰转移酶。ASMA=抗平滑肌抗体。
所有肝损伤患者的常规评估均包括肝脏影像学检查。对于疑似DILI的患者，无论肝损伤分型为何，均应行腹部超声检查，以排除胆道梗阻和局灶性病变。肝细胞型或混合型肝损伤患者，以及腹部超声正常的患者通常不需要进一步的影像学评估。胆汁淤积型肝损伤或伴有腹痛的患者或需行其他影像学检查，如磁共振胆管造影或CT。
本综述提倡使用因果关系评估方法对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断。RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）量表是DILI因果关系评估中使用最广泛的量表。该量表包括7个评估项目：（1）从服药和停药至肝损伤发病的时间，相当于潜伏期；（2）停药后，在未应用抗炎保肝药物的情况下，ALT和ALP的变化趋势；（3）DILI危险因素；（4）同时应用的其他药物；（5）其他肝损伤病因的排查；（6）药物既往的肝毒性；（7）非故意药物再刺激试验（drug-rechallengetest，DRT）。
RUCAM量表的理论总评分范围为-9~14。根据总评分结果，将药物与肝损伤之间的相关性分为5级：极可能（评分≥9）、很可能（评分6～8）、有可能（评分3～5）、不太可能（评分1～2）和可排除（评分≤0）。RUCAM量表也考虑到了数据缺失的问题，出现这类情况计为0分。
老年DILI的治疗方法
一旦怀疑有DILI，关键步骤是立即停用一种或多种可疑药物，然后对患者进行预后评估。尽管大多数DILI患者可完全恢复，但小部分患者可在识别DILI后的几个月内发展为肝衰竭甚至死亡。
在缺乏指南的情况下，医生对老年DILI的管理重点在于，仔细筛查在中毒性急性肝损伤中可恶化的共存疾病（如慢性肾衰竭）。由于DILI目前尚无特效疗法，其治疗以支持疗法为主。
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