北京科兴生物制品有限公司与来自中国科学院生物物理研究所、牛津大学、中国食品药品检定研究院的科学研究人员经过多年紧密合作，在甲型肝炎全病毒三维结构领域取得重大突破，不仅揭示了甲型肝炎病毒的独有的结构特性、极强的稳定性、特殊的脱衣壳机制，而且从三维结构角度阐述了甲型肝炎病毒的进化关系。相关论文于年10月19日在Nature杂志上在线发表。
全球每年有万例甲型肝炎病毒(HAV)感染，主要集中在发展中国家。HAV属于小RNA病毒科肝炎病毒属，作为较古老的病毒，虽然其灭活病毒制备的疫苗上市多年，但仍然有很多科学问题尚未研究清楚。
研究人员解析了HAV成熟病毒和空心病毒两种状态的全颗粒高分辨率的晶体结构，发现两种颗粒具有几乎相同的外表面结构，然而内表面却有很大不同。该研究第一次证明HAV成熟病毒具有衣壳蛋白vp4，而空心病毒颗粒含有的是未被剪切的衣壳蛋白vp0前体。过去多年的科学研究中，HAV是否具有由23个氨基酸组成的衣壳蛋白vp4一直是个争议。
在小RNA病毒科成员中，大部分病毒，尤其以肠道病毒为典型，与其功能性受体结合在病毒五次轴周围的“峡谷”处隐藏有疏水口袋，里面的口袋因子（pocketfactor）释放能够起始病毒的脱衣壳过程。然而结构分析表明，HAV病毒颗粒因较短的vp1BCloop和vp2EFloop，使其不具备肠道病毒典型的“峡谷”结构特征，也意味着HAV病毒的受体结合方式与之不同。同时，HAV病毒衣壳蛋白也没有典型的疏水口袋，自然也不含有口袋因子，这暗示着HAV病毒采用不同的脱衣壳机制。
与目前已经解析的小RNA病毒科成员三维结构比较，HAV病毒结构最大的不同在于其衣壳蛋白vp2的N端进行了度偏移，转向了病毒二次轴处，增强了病毒五聚体与五聚体之间的相互作用力，部分解释HAV病毒具有的极强稳定性。与昆虫病毒类似，HAV病毒也能够进行细胞之间的传递。这一系列相似的特性，加之基于全病毒衣壳蛋白三维结构开展的进化关系分析表明，HAV病毒不断进化时，逐渐脱离昆虫病毒方向，衍生出小RNA病毒的结构特征，在HAV病毒的基础上又逐渐进化出更多更高级的小RNA病毒成员。HAV病毒这一独特的构象是在小RNA病毒科中第一次被发现，然而这一构象在昆虫病毒成员中却普遍存在。
该研究得到了中国科学院先导项目“超大分子复合物”、国家项目以及国家重大传染病专项的大力支持，对于进一步解析甲肝灭活疫苗的免疫原性和保护机理具有重要意义，对于抗肝炎病毒药物的研发提供理论指导和新方向。
论文摘要：
HepatitisAvirusandtheoriginsofpicornaviruses
HepatitisAvirus(HAV)remainsenigmatic,despite1.4millioncasesworldwideannually.Itdiffersradicallyfromotherpicornaviruses,existinginanenvelopedformandbeingunusuallystable,bothgeneticallyandphysically,buthasproveddifficulttostudy.Herewereporthigh-resolutionX-raystructuresforthematurevirusandtheemptyparticle.Thestructuresofthetwoparticlesareindistinguishable,apartfromsomedisorderontheinsideoftheemptyparticle.ThefullviruscontainsthesmallviralproteinVP4,whereastheemptyparticleharboursonlytheuncleavedprecursor,VP0.Thesmoothparticlesurfaceisdevoidofdepressionsthatmightcorrespondtoreceptor-bindingsites.PeptidescanningdataextendthepreviouslyreportedVP3antigenicsite,whilestructure-basedpredictionssuggestfurtherepitopes.HAVcontainsnopocketfactorandcanwithstandremarkablyhightemperatureandlowpH,andemptyparticlesareevenmorerobustthanfullparticles.Thevirusprobablyuncoatsviaanovelmechanism,beingassembleddifferentlytootherpicornaviruses.ItutilizesaVP2‘domainswap’characteristicofinsectpicorna-likeviruses,andstructure-basedphylogeneticanalysisplacesHAVbetweentypicalpicornavirusesandtheinsectviruses.TheenigmaticpropertiesofHAVmayreflectitspositionasalinkbetween‘modern’picornavirusesandthemore‘primitive’precursorinsectviruses;forinstance,HAVretainstheabilitytomovefromcell-to-cellbytranscytosis.
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