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格雷夫斯病（GD），也被称为vonBasedow病，是一种以甲状腺肿大和过度活跃(格雷夫斯甲状腺功能亢进)、眼部异常(格雷夫斯眼病;GO)和局限性皮肤病(胫前黏液水肿;PTM)为特征的疾病。GD是全球甲状腺功能亢进最常见的病因。GD可表现为两种极端形式：一个是无症状的轻度类型,通常是通过常规甲状腺功能检测中血清TSH水平的下降发现的；或严重类型,危及生命的“甲状腺危象”,也称为加速性甲状腺功能亢进,与心动过速、血压升高、高烧、谵语状态和高死亡率相关。格雷夫斯甲亢患者可能发展为“完全”综合征，伴有甲状腺外并发症(即Graves眼病GO和胫前粘液肿PTM-格雷夫斯三联症)，这是由于TSHR自身抗体和TSHR特异性T细胞作用于非甲状腺组织特别是成纤维细胞和脂肪细胞中表达的TSHR。GD的临床表现多样，表明不同患者的发病机制涉及多种因素。在这篇文章中，我们讨论格雷夫斯甲亢，GO和PTM的流行病学，发病机制，诊断以及传统的治疗选择。此外，我们还讨论了妊娠期GD的筛查和管理，以及在未来临床试验中有望有助于治疗GD并减少不良反应的新兴疗法。
一、流行病学
GD是一种常见的疾病，影响全球约2%的女性和0.2%的男性(男女比例约为10:1)。流行病学研究表明，GD每年的发病率是每10万人中约20-40人。GD成人最常见的发病年龄在20至50岁,大部分40岁的甲状腺功能亢进的患者被认为可能是GD。与多结节性甲状腺肿不同，GD的流行病学不能仅仅用碘水平来解释。相反，由一致性率和家族特征所显示的自身免疫背景的遗传成分，以及最近发现的GD发生的种族差异，应该被考虑在内。
发病危险因素
GD的发生取决于环境和遗传因素的结合，涉及独特的易感基因以及环境诱因，包括表观遗传通路和微生物群，所有这些然后启动免疫致病过程。尽管在基因研究中显示出了高一致性，GD最有可能在这些遗传和环境影响的随机组合超过某个临界值时发生。
1.1遗传易感性
GD的病因有一个主要的遗传成分。双胞胎研究为遗传易感性提供了有力证据，并表明同卵双胞胎比非同卵双胞胎高具有更高的一致性率(即具有相同基因的两个个体患相同疾病的概率)。此外，GD患者的家庭成员表明兄弟姐妹复发风险高。
人类中编码主要组织相容性复合体(MHC)类蛋白的某些HLA基因与易感性增加的关联早已为人所知，并得到了广泛的研究。例如，与对照组相比，HLA*DR3和DQA*单倍体在患有GD的白人中出现的频率增加。这些位点包括免疫相关基因CTLA4(编码一种参与免疫检查点的蛋白)、CD25和CD40(编码T细胞活性的蛋白)、PTPN22(编码一种参与T细胞信号转导的蛋白)和FOXP3(编码与调节免疫反应的调节性T(Treg)细胞发育有关的关键转录因子)。尤其重要的是，对自身免疫性甲状腺疾病(如GD和桥本甲状腺炎)中甲状腺特异性基因易感性的研究表明，TG(编码甲状腺球蛋白，甲状腺激素合成的底物)的多态性和TSHR相关，这被发现仅与GD有关，强调了其在GD病理生理学中的作用。在这一点上，关于TSHR及其变异形式在胸腺(发生自身反应性T细胞删除的地方)表达的数据很重要。TSHR在胸腺中的表达可能提示患者注定发展为GD的耐受发展或耐受失败。
1.2.性别
GD在女性中的发病率是男性的5-10倍。女性在GD中占主导地位，甚至在绝经后仍然存在，这表明涉及的是X染色体而不是性激素。
1.3妊娠
妊娠，这是一个发生重大免疫变化的时期，同时伴有格雷夫斯甲状腺功能亢进发病率的显著波动(图1)。随着妊娠的进展，GD倾向于改善，Treg细胞的影响变得更加突出，母体的免疫耐受性随着T细胞和B细胞功能的改变而增强。然而，产后免疫反弹导致了产后自身免疫性甲状腺疾病的发生。
图1妊娠期甲状腺功能亢进发生率。该图显示了整个妊娠期以3个月为间隔的产妇甲状腺机能亢进的发生率。
1.4压力
众所周知，压力通过促肾上腺皮质激素释放激素诱导过多的皮质醇分泌，从而抑制免疫反应。此外，皮质醇水平在产后下降;例如，当怀孕的压力在胎儿出生后得到缓解时，免疫耐受能力的丧失导致了过度的免疫反应，这可以通过自身抗体滴度的升高来揭示。
1.5感染
不同抗原之间的结构或构象相似性(序列、结构或两者都有)可导致特异性交叉(也称为分子拟态)。一项研究表明，针对多种病毒的单克隆抗体中有4%与组织中的抗原发生交叉反应。感染性微生物，如小肠结肠炎耶尔森菌和幽门螺杆菌，长期以来被认为是GD发病机制中的可能病原体，尽管这种关系尚未被证实。
1.6碘及相关药物
在甲状腺激素合成过程中，甲状腺球蛋白(GD自身抗原之一)加碘可促进甲状腺激素的生成和抗原性，这可能是发病的一个可能机制。此外，碘还可直接损害甲状腺细胞，向免疫系统释放甲状腺抗原。
1.7放射
有研究报道，即使放射性碘治疗后5年的TSHR自身抗体水平往往比使用抗甲状腺药物或手术治疗后高得多。此外，甲状腺抗原的释放，包括来自放射性碘损伤的甲状腺的TSHR抗原的释放，以及Treg细胞对放射的敏感性，导致了免疫抑制降低，TSHR自身抗体和T细胞反应性增强，这些都可能是对这种观察结果的解释。
1.8免疫调节剂
根据一项大型荟萃分析，内分泌腺，特别是甲状腺，非常容易发生免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件。甲状腺相关副作用报道的大多数是破坏性甲状腺炎，GD只是在个案报道中偶然看到。
1.9微生物
生态失调,即细菌功能和多样性的改变，已经被证明可能导致自身免疫性疾病，如I型糖尿病，多发性硬化症，类风湿性关节炎和GD
二、机制/病理生理学
甲状腺的免疫细胞浸润
GD患者甲状腺表现为滤泡细胞增厚、肥大，甲状腺球蛋白生成活跃，细胞内可见含甲状腺球蛋白的胶体小滴。腺体表现为典型的T细胞和B细胞淋巴细胞浸润，尽管通常没有桥本甲状腺炎那么强烈（图2）。这种浸润被认为主要与TSHR自身抗体的分泌有关，因为在浸润最密集的地方，滤泡细胞似乎最活跃。组织学检查也显示甲状腺炎的典型特征，包括偶有细胞凋亡和一定程度的滤泡破坏。这些观察结果与大多数GD患者甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体的存在非常吻合。
图2格雷夫斯病的病理组织。GD患者的周期性酸性席夫染色甲状腺切片显示肥大的上皮细胞和单核细胞浸润扩张的周围血管(箭头所指;50×放大)。
2.1格雷夫斯甲状腺功能亢进的发病机制
促甲状腺素受体自身抗体刺激甲状腺细胞分泌甲状腺激素，即三碘甲状腺氨酸(T3)和甲状腺素（T4)，引起甲状腺功能亢进的临床表现。自身抗体由T细胞控制的局部B细胞和浆细胞产生，并由源自肝脏的胰岛素样生长因子1(IGF1)辅助。T细胞被抗原提呈细胞(APCs)上的TSHR肽激活，APCs可能是甲状腺细胞本身，也可能是临近的B细胞、巨噬细胞或树突状细胞。IGF1R,胰岛素样生长因子1受体;MHC,主要组织相容性复合体;THcell,辅助性T细胞;Tregcell,调节性T细胞;TCR,T细胞受体。
2.1免疫调节功能受限
一般来说，炎症反应涉及分泌IL-17的辅助性T细胞(TH)和CD4+CD25+调节性T细胞之间的平衡。调节性T细胞表达转录因子FOXP3，该基因与GD相关。也有部分研究报道提示，GD患者CD4+CD25+Foxp3+细胞的免疫调节功能可能减弱。GD患者的过度免疫反应也可能由其他机制参与，如外周T细胞删除(免疫系统通过这种机制删除逃脱胸腺删除的自身反应性T细胞)和失能(诱导细胞分化停滞)，这两种机制被认为参与正常的抗原特异性耐受。
2.2TSHR的自身免疫性
除TSHR自身抗体外，大多数患者还表现出不同滴度的甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体，这是桥本甲状腺炎的典型特征。但其甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的自身抗体是多克隆的，而不是限制性的TSHR自身抗体IgG型，因此被认为是甲状腺细胞破坏的继发性抗体。所以，GD似乎是在自身免疫性甲状腺炎的背景下发生的。
2.2.1TSHR的结构
促甲状腺素受体(TSHR)包括一个大的胞外结构域(ECD)，它由富含亮氨酸的结构域(LRD)(灰色)和铰链区(橙色)组成，连接ECD和跨膜区(TMD)的环状结构。TMD在这里显示为通过胞内和胞外环路相互连接的圆柱形结构。LRD区域决定促甲状腺素以及刺激和阻断自身抗体的结合，而TMD是G蛋白和β抑制蛋白的偶联信号单位。
2.2.2TSHR自身抗体
刺激性TSHR的自身抗体在构象上主要与TSHR的LRD结合。这些自身抗体激活Gαs并诱导cAMP的产生，cAMP是甲状腺细胞增殖和甲状腺激素合成分泌的主要信号通路。结构研究已经将LRD的C末端定位为这些刺激性抗体的主要结合位点。
阻断TSHR自身抗体通常是构象的，可以有效地阻止TSH和低亲和力刺激性TSHR自身抗体与TSHR的结合。这种阻断可能会调节受体的激活程度，或者完全阻断所有下游信号。这种调节可能会导致甲状腺从活跃变到不活跃(称为格雷夫斯交替)。阻断抗体也结合LRD向胞外域的N端。虽然阻断性抗体的定位不同于刺激抗体，但两种自身抗体如何指向相同的TSHR胞外域而导致不同的构象变化并产生相反的作用尚不清楚。
在多达60%的GD患者中存在中性的TSHR自身抗体，是TSH非竞争性的中性抗体，可识别在铰链区(H-抗体)的表位，包括TSHR胞外域的C-区(C-抗体)。这些铰链区抗体既不阻断TSH结合，也不触发传统的TSHR信号，但对甲状腺和甲状腺外细胞具有非典型的生物学效应。
2.2.3TSHR自身抗体介导的信号级联
图中显示了促甲状腺素受体(TSHR)的主要信号通路，这是由于促甲状腺激素(TSH)或TSHR自身抗体与多种G蛋白结合，并与受体的富亮氨酸区域结合。CAMP/PKA途径是G-αs激活的主要途径，导致甲状腺激素合成或分泌、甲状腺生长等关键生理结果。然而，高浓度的促甲状腺激素使受体也能与Gαq/11结合，导致PLCβ/PKC通路的激活，该通路被认为在甲状腺激素碘化中起作用。此外，在某些情况下，促甲状腺激素可以激活G-α12/13，从而通过激活Rho-GTP酶而导致MAPK信号转导。除了经典的cAMP抑制作用，Gαi/o最近也发现参与了TSH的双相反应。虽然这一复杂的信号级联是甲状腺细胞中TSHR的一般信号通路，但其下游信号因细胞类型的不同而不同。文献表明，TSHR还可以与眼眶成纤维细胞和成纤维细胞中的胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)进行交叉反应，这可能是由β抑制蛋白介导的。蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等分子是甲状腺细胞增殖、生长和激素分泌的重要信号通路。此外，支架蛋白如β抑制蛋白结合到活化的TSHR上进行内化，并导致MAPK通路的激活。AKT,RAC-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;cAMP,环磷酸腺苷;CREB,cAMP反应元素结合蛋白;Elk1,ETS含域蛋白;EPAC,cAMP激活的交换蛋白;MEK,丝裂原活化蛋白激酶;mTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶点;NF-кB,核因子-кB;PLC,磷脂酶C;Raf,RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;RAP1,Ras相关蛋白1;PKA,蛋白激酶A;PKC,蛋白激酶C;S6K,核糖体蛋白S6激酶1。
GD的甲状腺外表现
TSHR在甲状腺外的分布包括淋巴细胞、胸腺、垂体、睾丸、肾脏、心脏、大脑、脂肪组织、成纤维细胞和骨骼。虽然为什么更多的组织不参与自身免疫反应尚不清楚，但数据表明TSHR在眶后组织中的表达高于其他甲状腺外部位。TSHR和IGF1R紧密相连，TSHR自身抗体可以从两个受体产生信号。IGF1R单克隆抗体在中、重度GO患者中的成功应用进一步强调了TSHR自身抗体和IGF1R之间协同作用的重要性。
格雷夫斯眼病的发病机制
成纤维细胞可以分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞以促进组织扩张和分泌透明质酸，导致眼外肌的破坏。成纤维细胞和脂肪细胞被促甲状腺素受体(TSHR)激活，并诱导与胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)发生交叉反应。T细胞与眼眶成纤维细胞上的CD40结合，并通过鞘氨醇1-磷酸(S1P)进一步诱导T细胞浸润。通过CD40连接激活的眼成纤维细胞诱导促炎细胞因子和PGE2的产生。B细胞产生TSHR自身抗体并与CD4+T细胞相互作用。MHC，主要组织相容性复合体；PGE2，前列腺素E2。
三、诊断，筛查和预防
3.1格雷夫斯病的诊断
当患者有明显的临床症状，如Graves眼病，医生通常不建议进一步的诊断检测或评估。然而，测量促甲状腺激素受体(TSHR)自身抗体仍然是一个有用的临床管理辅助方法，并提供GD的明确诊断。
3.2妊娠期的诊断
如果TSHR自身抗体测试为阴性，妊娠期GD的诊断是极其困难的。妊娠的症状包括心悸和出汗，以及由于雌激素分泌增加而导致的高血清总甲状腺素水平，这可能使缺乏经验的医生感到困惑。此外，由于人绒毛膜促性腺激素对甲状腺的影响，许多妇女在怀孕早期TSH偏低，进一步混淆GD的诊断。然而，随着妊娠的进展，免疫耐受的增强通常会导致该病变得不活跃，仅极少数孕妇需要治疗。那些患有持续性疾病的妇女具有高水平的刺激TSHR自身抗体，有助于确立诊断。
四、治疗
美国甲状腺素协会以及欧洲甲状腺协会指南的指导方针包括解决症状以及为GD提供明确的“治愈”的治疗。
4.1抗甲状腺药物
硫代酰胺是一类抑制甲状腺激素合成的抗甲状腺药物。在GD中，硫代酰胺可用于急性和慢性减少甲状腺激素水平以及诱导缓解。由于其作用时间较长(9小时，而丙基硫氧嘧啶为1-2小时)，且与丙基硫氧嘧啶相比，其不良事件发生率较低，大多数患者选择甲巯咪唑(或卡比马唑)。但是，丙基硫氧嘧啶在妊娠前三个月是首选，因为与甲巯咪唑相关的致畸作用更大。硫代酰胺最常见的副作用是皮疹(通常是短暂的，对苯海拉明有反应)。此外，所有硫酰胺类药物都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒细胞减少)的风险，因此，对于绝对中性粒细胞计数1,cells/ul或肝转氨酶升高(是正常上限的5倍)的患者禁用。因此，在使用这些药物之前，需要对全血细胞计数和肝功能检测进行复查，因为甲亢本身就会导致全血细胞计数和肝酶的异常。此外，服用抗甲状腺药物的患者如果出现发烧或咽炎，应指导他们联系医生。
疗程通常推荐至少12个月，研究表明，更长的治疗疗程有更大的缓解率(定义为1年无活动性疾病)。开始治疗前缓解率低的预测因素包括甲状腺肿大、GO、PTM、高甲状腺球蛋白水平和高TSHR自身抗体滴度。在治疗期间，不良反应的预测因素包括持续低的TSH水平和持续高的TSHR自身抗体水平。TSHR自身抗体升高的持续时间因人而异。虽然理想的治疗时间是1年，但持续高的TSHR自身抗体水平超过1年是低缓解率的最有用的预测指标。
4.2放射性碘
在许多国家，放射性碘通常被认为是最佳的治疗选择，特别是对于甲状腺肿比较轻(50g)的患者，对于硫代酰胺难以治疗的患者或硫代酰胺禁忌治疗的患者。如果甲状腺功能亢进症状较轻且无心脏病史，可在确诊后立即给予治疗，而无需硫代酰胺预处理。然而，在许多患者中，建议先达到甲状腺功能正常状态(即甲状腺激素水平正常)，以避免辐射相关甲状腺炎，因为辐射相关甲状腺炎会进一步增加甲状腺激素水平
造成广泛的组织损伤后，在6-18周内消融甲状腺并降低甲状腺激素水平。当给予适当的潜在消融剂量治疗，小于15%的患者需要1轮放射性碘消融其甲状腺。不建议在妊娠、哺乳期和GO患者中使用放射性碘，因为它有使病情恶化的内在风险。也不鼓励对吸烟者进行放射性碘治疗，因为吸烟者比非吸烟者更容易患GO。一些研究报告说，接受放射性碘的病人患癌症的长期风险增加，但这种风险在GD使用的剂量中很小或可以忽略不计。
4.3手术
甲状腺切除术(部分或全部)是GD在世界各地的最初治疗，目前仍然是大的甲状腺(80g)和中度至重度GO患者的首选明确治疗。对于不适合使用硫代酰胺的病人，计划在6个月内怀孕的妇女，当甲状腺恶性肿瘤被证实或怀疑时，当有大的甲状腺结节(4cm)存在时，以及罕见的共存在甲状旁腺功能亢进的病人，也可考虑手术治疗。在怀孕的前三个月避免甲状腺切除术，因为麻醉会导致畸胎和胎儿损失增加，而在妊娠晚期，由于早产的风险增加，甲状腺切除术是避免的。
4.4β-受体阻滞剂
β受体阻滞剂用于中度至重度需要立即缓解的甲状腺功能亢进症患者，同时其他治疗可以降低甲状腺激素水平。目前，选择性的受体阻滞剂如阿替洛尔和美托洛尔(延长释放)是首选。普萘洛尔通常是需要住院治疗的严重甲状腺功能亢进症首选的阻断剂，因为有报道称它可以降低甲状腺素(T4)脱碘为三碘甲状腺素(T3)的比率(参与甲状腺激素合成的步骤)。
4.5格雷夫斯眼病
甲状腺专科医生和眼科医生之间的密切合作是成功管理GO的基础。
4.5.1一线治疗
甲状腺功能正常是成功治疗的必要条件，活动进展的GO应避免放射性碘治疗。由于吸烟对疾病进展和治疗有不良影响，应强烈建议所有患者戒烟。
对于轻度GO的患者，可以采取“等待和观察”的策略。由于硒的抗炎作用，可以建议补充硒以防止病情进一步恶化。根据病情进展(持续发红和流泪)，患者可以接受静脉糖皮质激素治疗。另外，也可以使用口服类固醇，但治疗效果开始较慢，有时还伴有很多的副作用。一些随机临床试验(RCTs)建议静脉注射糖皮质激素作为活动性中、重度GO患者的一线治疗。静脉注射糖皮质激素在治疗1周后疗效明显。活动性和严重状态应该在6周时重新仔细评估。静脉注射糖皮质激素6周后病情恶化的患者持续治疗获益的可能性较小。大约只有三分之一的无反应患者通过进一步继续治疗得到改善，因此，在6周时，应补充二线治疗或替代二线治疗。严重GO患者需紧急行眼眶减压术，特别是视盘水肿、明显炎症、功能明显丧失的患者。
糖皮质激素的副作用是剂量依赖性的，因此，由于肝毒性，糖皮质激素累计计量8g时应停用。大剂量糖皮质激素的禁忌症包括近期的病毒性肝炎、严重的肝功能障碍、严重的心血管疾病、未控制的高血压和精神疾病。
4.5.2二线治疗
晚近多项RCT研究扩大了治疗GO的二线疗法的选择，例如替妥木单抗、霉酚酸酯与静脉注射糖皮质激素联合使用、硫唑嘌呤与口服类固醇联合使用、利妥昔单抗、妥珠单抗。对于眼球运动障碍的患者，可以开始眼部放疗，这可能有助于抑制成纤维细胞活化的后续后果和活化淋巴细胞分泌促炎细胞因子。在使用类固醇和上述所有免疫抑制剂的RCTs中曾报道受试者发生视神经病变，但这似乎反映的是所报道患者的疾病进展，而不是治疗方案的副作用。
4.6格雷夫斯病皮肤病变
PTM的处理仍是困难和不理想的。最常见的方法仍然是在塑料膜包裹下使用强效皮质类固醇药膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病变处注射皮质类固醇。
胫前粘液水肿表现为三个阶段，从早期伴有炎症的小结节形成(a部分)到典型的边缘清晰的坚固的非凹陷性斑块，极少数病例进展为几乎恶性的纤维激增伴肉眼畸形(c部分)。
4.7育龄期妇女
4.7.1妊娠前期
对妊娠中患有GD的妇女的最佳治疗应该在怀孕前开始。年美国甲状腺协会妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南建议怀孕前，在治疗干预不变的情况下，至少间隔1个月进行两次甲状腺功能检查，检查结果为甲状腺功能正常。因此，应建议妇女推迟怀孕，直到甲状腺达到正常状态。
4.7.2妊娠期
在怀孕早期轻度甲状腺机能亢进通常不需要治疗。然而，硫代酰胺仍然是治疗中重度GD的孕妇的选择。放射碘在妊娠期显然是禁止的，手术通常保留在对硫代酰胺有严重反应或耐药的情况下，如果需要，手术只推荐在妊娠中期进行。现在的治疗目标是达到产妇正常的游离甲状腺素水平，在正常或略高于上限。治疗不应试图达到一个正常的TSH水平，因为这可能导致胎儿的过度治疗。最佳的治疗方法是在女性有意怀孕时改用丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶在妊娠头三个月保持不变。至于怀孕中期改用他巴唑，目前数据不足以得出结论。
五、展望
在不久的将来，在基因技术取得重大进展之前，研究环境的作用可能更具指导意义。病毒感染引起的关键基因反应元件表观遗传学改变以及微生物组在GD发病机制中的影响，需要更多
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